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PID2020-118774RB-C21

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PAPEL DE LA UBIQUITIN LIGASA SCF EN LA RESISTENCIA A LAS QUIMIOTERAPIAS BASADAS...

PAPEL DE LA UBIQUITIN LIGASA SCF EN LA RESISTENCIA A LAS QUIMIOTERAPIAS BASADAS EN PLATINO LA LIGASA DE UBIQUITINA SCF (SKP1, CUL1, PROTEINA F-BOX) PROMUEVE LA UBIQUITINACION Y POSTERIOR DEGRADACION DE UN ELEVADO NUMERO DE REGULADORES CELULARES, POR TANTO, CONTROLA MUCHOS PROCESOS BIOLOGICOS COMO LA PROGRESION DEL CICLO... ver más

01/01/2020

139K€

Presupuesto del proyecto: 139K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SEVILLA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3669

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SEVILLA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3669

Presupuesto del proyecto 139K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA LIGASA DE UBIQUITINA SCF (SKP1, CUL1, PROTEINA F-BOX) PROMUEVE LA UBIQUITINACION Y POSTERIOR DEGRADACION DE UN ELEVADO NUMERO DE REGULADORES CELULARES, POR TANTO, CONTROLA MUCHOS PROCESOS BIOLOGICOS COMO LA PROGRESION DEL CICLO CELULAR, LA TRANSDUCCION DE SEÑALES, LA MIGRACION, LA REPLICACION DEL ADN O LA RESPUESTA AL DAÑO EN EL ADN, LA ESPECIFICIDAD DEL COMPLEJO SCF VIENE DETERMINADA POR LAS DIFERENTES PROTEINAS F-BOX, ENTRE LAS QUE DESTACAN BTRCP Y FBXW7, BTRCP ESTA INVOLUCRADA EN LA DEGRADACION TANTO DE ONCOPROTEINAS COMO DE SUPRESORES TUMORALES, POR LO QUE DESEMPEÑA UN PAPEL ESENCIAL EN LA TUMORIGENESIS, FBXW7, POR SU PARTE, ES CONSIDERADA UN SUPRESOR DE TUMORES PORQUE GENERALMENTE POLIUBIQUITINA Y DEGRADA ONCOPROTEINAS Y ESTA MUTADO EN NUMEROSOS CANCERES HUMANOS, SIN EMBARGO, LA UBIQUITINACION DE UNA PROTEINA NO SIEMPRE LA LLEVA A SU DEGRADACION, DE HECHO, RECIENTEMENTE SE HA DEMOSTRADO QUE FBXW7 MEDIA LA POLIUBIQUITINACION DE ALGUNOS SUSTRATOS PARA PROMOVER SU RECLUTAMIENTO A LA CROMATINA O PARA RETENER EL CICLO CELULAR EN LA TRANSICION G2/M, SIN EMBARGO, EL PAPEL DE BTRCP EN LA POLIUBIQUITINACION NO PROTEOLITICA ESTA MENOS ESTUDIADO,LOS AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS BASADOS EN PLATINO SE UTILIZAN PARA TRATAR MUCHOS TIPOS DE CANCERES, SON PARTICULARMENTE ACTIVOS CONTRA LOS TUMORES DE CELULAS GERMINALES Y DE CELULAS EPITELIALES DE OVARIO, Y DESEMPEÑAN UN PAPEL FUNDAMENTAL EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE PULMON DE CELULAS PEQUEÑAS Y NO PEQUEÑAS, CUELLO UTERINO, CABEZA Y CUELLO, COLON Y VEJIGA, SIN EMBARGO, NORMALMENTE, LOS PACIENTES RECAEN MOSTRANDO TUMORES RESISTENTES AL TRATAMIENTO, LA RESISTENCIA A LA QUIMIOTERAPIA BASADA EN PLATINO ES MULTIFACTORIAL, EXISTIENDO IMPORTANTES EVIDENCIAS PRECLINICAS QUE SUGIERE QUE LA ACTIVACION O LA AUSENCIA DE UNA VIA ESPECIFICA DE REPARACION DE LOS DAÑOS EN EL ADN SE ASOCIA CON LA SENSIBILIDAD O RESISTENCIA A LOS FARMACOS CON PLATINO,EN EL PROYECTO DE INVESTIGACION ANTERIOR, OBSERVAMOS UNA FUERTE INTERACCION IN VIVO ENTRE EL COMPLEJO SENSOR DE DAÑOS EN EL ADN (MRN) Y LA UBIQUITINA LIGASA SCF, MEDIADO POR FBXW7 Y BTRCP, SE HA DESCRITO QUE LA ALTERACION DE LA ESTABILIDAD O LA FUNCION DE ALGUNAS DE LAS PROTEINAS DE MRN AUMENTA LA SENSIBILIDAD DE LAS CELULAS A LOS TRATAMIENTOS, SIN EMBARGO, NO OBSERVAMOS UN CAMBIO SUSTANCIAL EN LA ESTABILIDAD DEL COMPLEJO MRN NI AL SOBREEXPRESAR NI AL DISMINUIR LA EXPRESION DE LAS PROTEINAS F-BOX, NO OBSTANTE, TENEMOS DATOS PRELIMINARES QUE MUESTRAN QUE LA SOBREEXPRESION DE BTRCP POTENCIA LA LOCALIZACION DE CTIP Y RAD50 EN LA CROMATINA, LO QUE SUGIERE QUE BTRCP PODRIA MODULAR LA FUNCION DEL COMPLEJO MRN, POR LO TANTO, ESTUDIAREMOS COMO AFECTA LA UBIQUITINACION DE ESTE COMPLEJO A LA REPARACION DE ROTURAS DE DOBLE CADENA DEL ADN, TAMBIEN ANALIZAREMOS LA INFLUENCIA DE LA SOBREEXPRESION DE BTRCP/FBXW7 EN CELULAS RESISTENTES A CISPLATINO QUE UTILIZAREMOS COMO MODELO DE TUMORES RESISTENTES A ESE FARMACO, ADEMAS, TENEMOS RESULTADOS PRELIMINARES UTILIZANDO DETERMINADAS LINEAS CELULARES, QUE MUESTRAN QUE LA SOBREEXPRESION DE BTRCP, Y NO DE FBXW7, INDUCE LA MUERTE DE LAS CELULAS TRAS EL TRATAMIENTO CON CISPLATINO, ESTUDIAREMOS ESTE HALLAZGO EN CULTIVOS 2D Y 3D PORQUE PODRIA SER CLAVE PARA SUPERAR LA RESISTENCIA A LAS QUIMIOTERAPIAS BASADAS EN PLATINO, ESTA INVESTIGACION PODRIA SER LA BASE PARA EL DISEÑO DE PEQUEÑAS MOLECULAS QUE INHIBAN O POTENCIAN ESPECIFICAMENTE DETERMINADAS PROTEINAS QUE CONTRIBUYAN A MEJORAR LAS TERAPIAS CONTRA EL CANCER, BETATRCP\FBXW7\COMPLEJO MRN\CISPLATINO\QUIMIOTERAPIA\REPARACION DEL ADN\DEGRADACION DE PROTEINAS\CANCER DE VEJIGA

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