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SAF2012-39029

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PAPEL DE LA CASPASA-8 EN EL PROCESO DE INFLAMACION CEREBRAL ASOCIADO A LA NEURODEGENERACION LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS VAN ASOCIADAS A UNA IMPORTANTE RESPUESTA INFLAMATORIA, PROCESO MEDIADO ESPECIALMENTE POR LA MICROGLIA. UNA ACTIVACION INTENSA Y CONTINUADA DE LA MICROGLIA PUEDE SER NEUROTOXICA PARA SISTEMAS NEU... ver más

01/01/2012

129K€

Presupuesto del proyecto: 129K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SEVILLA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3671

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2012-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SEVILLA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3671

Presupuesto del proyecto 129K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS VAN ASOCIADAS A UNA IMPORTANTE RESPUESTA INFLAMATORIA, PROCESO MEDIADO ESPECIALMENTE POR LA MICROGLIA. UNA ACTIVACION INTENSA Y CONTINUADA DE LA MICROGLIA PUEDE SER NEUROTOXICA PARA SISTEMAS NEURONALES CONCRETOS. NUESTRO GRUPO DE INVESTIGACION EN COLABORACION CON EL DEL DR. BERTRAND JOSEPH (INSTITUTO KAROLINSKA, SUECIA) HA DESCIFRADO RECIENTEMENTE UN PAPEL NOVEDOSO E INESPERADO DE LA CASPASA-8 EN EL CONTROL DE LA ACTIVACION DE LA MICROGLIA Y NEUROTOXICIDAD ASOCIADA HACIA SISTEMAS NEURONALES. ESTE DESCUBRIMIENTO HA TENIDO SU RECONOCIMIENTO INTERNACIONAL CON SU PUBLICACION COMO « FULL ARTICLE » EN LA REVISTA NATURE (2011 472(7343):319-324. DESTACAR QUE EN ESTE ESTUDIO DEMOSTRAMOS UNA ACTIVACION NO NUCLEAR TANTO DE CASPASA-8 COMO DE CASPASA-3 EN EL MESENCEFALO VENTRAL Y CORTEZA FRONTAL DE ENFERMOS DE PARKINSON Y ALZHEIMER, VALIDANDO NUESTRAS OBSERVACIONES EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS. RESULTA OBLIGADO DEMOSTRAR LA IMPLICACION GENETICA DE LA CASPASA-8 EN EL CONTROL DE LA INFLAMACION CEREBRAL Y SU NEUROTOXICIDAD. PROPONEMOS EL USO DE RATONES KNOCKOUT CONDICIONALES DE CASPASA-8 EN EL LINAJE MIELOIDE, INDUCIBLE Y NO INDUCIBLES. ELLO NOS PERMITIRA ESTUDIAR EL EFECTO DE LA DELECION SELECTIVA DEL GEN DE LA CASPASA-8 EN MODELOS DE NEURODEGENERACION ASOCIADOS A INFLAMACION TANTO AGUDA COMO CRONICA. PARA ELLO UTILIZAREMOS INYECCIONES INTRANIGRALES DE LIPOPOLISACARIDO (LPS) QUE INDUCEN UNA FUERTE RESPUESTA INFLAMATORIA JUNTO CON UNA DEGENERACION SELECTIVA DEL SISTEMA DOPAMINERGICO. ADEMAS, UTILIZAREMOS UN MODELO RECONOCIDO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON INDUCIDO POR LA ADMINISTRACION SISTEMICA DE MPTP. EN AMBOS CASOS SE ANALIZARAN NUMEROSOS MARCADORES CELULARES, MOLECULARES Y NEUROQUIMICOS EN LA VIA NIGROESTRIADA PARA DETERMINAR EL GRADO DE INFLAMACION CEREBRAL Y LA SUPERVIVIENCIA DEL SISTEMA DOPAMINERGICO. COMO MODELO DE INFLAMACION AGUDA, DESARROLLAREMOS UN MODELO DE ACCIDENTE CEREBROVASCULAR MEDIANTE OCLUSION DE LA ARTERIA CEREBRAL MEDIA. ESTUDIAREMOS ASPECTOS MOLECULARES Y CELULARES RELEVANTES TANTO EN LA FASE AGUDA (MAXIMA ACTIVACION MICROGLIAL Y MINIMA INFILTRACION CELULAR) COMO SUBAGUDA, INCLUYENDO EXPRESION DE MEDIADORES INFLAMATORIOS Y MOLECULAS DE ADHESION, GRADO DE LESION, ESTADO DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA, ANALISIS DE LA INFILTRACION CELULAR Y DETERMINACION DEL FENOTIPO(S) MICROGLIAL (M1 VS M2. EN CONJUNTO, ESTOS EXPERIMENTOS PUEDEN ABRIR NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS DIRIGIDAS A FRENAR LA FISIOPATOLOGIA DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS ASOCIADAS TANTO A INFLAMACION AGUDA COMO CRONICA. POR ULTIMO, PRETENDEMOS REALIZAR UN ESTUDIO IN VITRO PARA DEMOSTRAR SI AGREGADOS DE PROTEINAS DE PEPTIDO β-AMILOIDE Y α-SINUCLEINA, DE DEMOSTRADA IMPLICACION EN EL ETIOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES DE ALZHEIMER Y PARKINSON Y CON CAPACIDAD INFLAMATORIA, ACTIVAN A LA MICROGLIA POR UN MECANISMO DEPENDIENTE DE CASPASA-8/CASPASE-3/7. TAMBIEN SE ESTUDIARAN OTRAS DOS MOLECULAS: CHROMOGRANINA A Y NEUROMELANINA. LOS EXPERIMENTOS IN VITRO SE REALIZARAN EN LA LINEA MICROGLIAL BV2, SIGUIENDO LOS PROTOCOLOS ESTABLECIDOS POR NUESTRO GRUPO. LA IDENTIFICACION DE PROINFLAMOGENOS RELACIONADOS CON LAS ENFERMEDADES DE ALZHEIMER Y PARKINSON, JUNTO CON LOS RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO IMPLICADOS EN LA ACTIVACION DE LA MICROGLIA POR UN MECANISMO DEPENDIENTE DE CASPASAS PUEDE PERMITIR EL DESARROLLO DE ESTRATEGIAS FARMACOLOGICAS ESPECIFICAS CON OBJETO DE MINIMIZAR LA INFLAMACION DELETEREA EN ESTOS ENFERMOS.

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