Descripción del proyecto
LA OBESIDAD PUEDE SER CONSIDERADA LA PANDEMIA DEL SIGLO XXI, SU ASOCIACION CON LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y CON LA DIABETES TIPO 2 ES BIEN CONOCIDA, PERO NO LO ES TANTO EL QUE SE HAYA RECONOCIDO COMO UN FACTOR IMPORTANTE DE RIESGO EN EL DESARROLLO DE TUMORES, SE HA ESTIMADO EN EEUU QUE ENTRE UN 4% Y UN 7% DE LOS TUMORES PUEDEN SER ATRIBUIDOS A LA OBESIDAD, ADEMAS, LA OBESIDAD NO SOLO AUMENTA LA INCIDENCIA, TAMBIEN EMPEORA LA PROGNOSIS, AUMENTANDO EL RIESGO DE METASTASIS Y REDUCIENDO LA EFECTIVIDAD DE LA TERAPIA, SIN EMBARGO, SE CONOCE MUY POCO DE LOS MECANISMOS IMPLICADOS, PROBABLEMENTE POR ELLO, NO SE HA IMPLEMENTADO EL USO DE BIOMARCADORES NI SE HAN DESARROLLADO APROXIMACIONES TERAPEUTICAS CON ESTA BASE,LA BASE MOLECULAR QUE LIGA EL METABOLISMO Y EL CANCER PODRIA DEPENDER DE LA REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE GENES SUPRESORES DE TUMORES POR FACTORES IMPLICADOS EN EL CONTROL METABOLICO, TANTO LA OBESIDAD COMO LOS PROCESOS TUMORALES SE CARACTERIZAN POR UNA SUPRESION DEL METABOLISMO OXIDATIVO Y DE LA PRODUCCION MITOCONDRIAL DE ATP, Y POR EL USO DE LA GLICOLISIS ANAEROBIA COMO FUENTE FUNDAMENTAL DE ATP, LA INHIBICION DE LA ACTIVIDAD MITOCONDRIAL, LLEVA ADEMAS ASOCIADO UN AUMENTO EN LOS NIVELES DE ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS), ESTE AUMENTO DE ROS ES RELEVANTE EN LA PROGRESION TUMORAL DADO QUE FACILITA LA ENTRADA EN CICLO INDEPENDIENTE DE LA PRESENCIA DE FACTORES DE CRECIMIENTO, LAS TRANSICIONES EPITELIO-MESENQUIMA, EL DESARROLLO DE ANGIOGENESIS TUMORAL Y LAS METASTASIS,EL CONTROL DEL METABOLISMO OXIDATIVO, LA ACTIVIDAD MITOCONDRIAL, MEDIDA COMO ACOPLAMIENTO DEL GRADIENTE ELECTRONICO A LA SINTESIS DE ATP EN LA CADENA DE TRANSPORTE ELECTRONICO (ETC) Y LA CAPACIDAD DETOXIFICANTE DE ROS ESTA BAJO EL CONTROL TRANSCRIPCIONAL DEL COACTIVADOR PGC-1A, LA ACTIVIDAD PGC-1A SE INDUCE EN RESPUESTA AL AYUNO Y LA RESTRICCION CALORICA Y SE REDUCE EN OBESIDAD, ASI MISMO ES ESPERABLE QUE SU ACTIVIDAD ESTE REDUCIDA EN LOS PROCESOS TUMORALES, POR OTRA PARTE, ES IMPORTANTE RESEÑAR QUE PGC-1A REGULA LA ACTIVIDAD DE DOS SUPRESORES TUMORALES, P53 Y TLS, SIN EMBARGO, SE HA PROPUESTO QUE PGC-1A SE PODRIA ASOCIAR A UNA POBRE PROGNOSIS, DADO QUE INDUCE LA EXPRESION DE GENES QUE AUMENTAN LA RESISTENCIA A RADIACIONES IONIZANTES, Y AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS, EN PARTICULAR, ENZIMAS ANTIOXIDANTES, ENZIMAS IMPLICADAS EN EL CATABOLISMO DE XENOBIOTICOS Y TRANSPORTADORES QUE PROMUEVEN LA EXTRUSION AL MEDIO DE DROGAS BIOACTIVAS, ADEMAS DE INDUCTORES DE ANGIOGENESIS QUE PODRIAN FACILITAR EL DESARROLLO DE LA ANGIOGENESIS TUMORAL,POR ELLO, NUESTRO OBJETIVO ES EVALUAR COMO EL CONTROL DEL METABOLISMO OXIDATIVO POR PGC-1A IMPACTA EN EL DESARROLLO TUMORAL, E IDENTIFICAR BIOMARCADORES METABOLICOS DEL DESARROLLO TUMORAL QUE PUEDAN SER APLICADOS EN PROTOCOLOS DE MEDICINA PERSONALIZADA PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER, CON ESTE FIN, SE UTILIZARA UN ABORDAJE TRANSLACIONAL, QUE UTILIZARA ESTUDIOS IN VITRO PARA ELUCIDAR LOS MECANISMOS DE ACCION IMPLICADOS, VALIDARA LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN UN MODELO ANIMAL DE DESARROLLO TUMORAL CON BASE METABOLICA Y FINALMENTE TESTARA LA APLICABILIDAD DE LOS RESULTADOS MEDIANTE LA VALIDACION DE BIOMARCADORES METABOLICOS DETERMINADOS EN MUESTRAS DE SANGRE DE PACIENTES HUMANOS, EN RESUMEN, ESPERAMOS IDENTIFICAR BIOMARCADORES METABOLICOS CON VALOR PREDICTIVO EN CELULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA (PBMC) QUE FACILITEN LA PRACTICA CLINICA MEDIANTE LA ESTRATIFICACION DEL RIESGO CON BASE METABOLICA DE LOS PACIENTES ONCOLOGICOS, METABOLISMO OXIDATIVO\METABOLISMO GLICOLÍTICO\RESISTENCIA AL ESTRÉS\DESARROLLO TUMORAL\BIOMARCADORES