MULTIPLES FACETAS DE LA INFLAMACION EN EL ICTUS: MODULACION DE SEÑALES COMO ESTR...
MULTIPLES FACETAS DE LA INFLAMACION EN EL ICTUS: MODULACION DE SEÑALES COMO ESTRATEGIA TERAPEUTICA
INTRODUCCION: EL ICTUS INDUCE UN PROCESO INFLAMATORIO QUE PUEDE EXACERBAR LA LESION CEREBRAL Y EMPEORAR EL PRONOSTICO NEUROLOGICO. SIN EMBARGO, LA INFLAMACION TAMBIEN PUEDE FAVORECER MECANISMOS DE NEURORREGENERACION.HIPOTESIS: EL...
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Fecha límite participación
Sin fecha límite de participación.
Financiación
concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto
el día 2011-01-01
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Características del participante
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Fecha límite de participación
Sin fecha límite de participación.
Descripción del proyecto
INTRODUCCION: EL ICTUS INDUCE UN PROCESO INFLAMATORIO QUE PUEDE EXACERBAR LA LESION CEREBRAL Y EMPEORAR EL PRONOSTICO NEUROLOGICO. SIN EMBARGO, LA INFLAMACION TAMBIEN PUEDE FAVORECER MECANISMOS DE NEURORREGENERACION.HIPOTESIS: EL ICTUS INDUCE RESPUESTAS IMMUNES INNATAS QUE DESENCADENAN INFLAMACION Y CONTRIBUYEN AL DAÑO CEREBRAL ALTERANDO LA FUNCIONALIDAD DE LA UNIDAD NEUROVASCULAR. MODULAR CIERTAS MOLECULAS SEÑALIZADORAS Y/O EL FENOTIPO DE LAS CELULAS GLIALES Y MACROFAGOS ACTIVADOS PODRIA ATENUAR LA RESPUESTA INFLAMATORIA. EL FACTOR NUCLEAR KB (NFKB) CONTROLA LA INFLAMACION MEDIANTE MECANISMOS TRANSCRIPCIONALES Y NO TRANSCRIPCIONALES. MIENTRAS QUE SE DESCONOCE EL IMPACTO DE LA VIA NO CANONICA DE NFKB, ALGUNAS DIANAS DE LA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL DE NFKB (COMO CICLOOXIGENASA-2, COX-2) DESENCADENAN MECANISMOS DE RETROALIMENTACION NEGATIVA (CIERTAS VIAS DE PROSTANOIDES) QUE PODRIAN REGULAR EL PROCESO.OBJETIVOS: 1) INVESTIGAR LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LOS EFECTOS PERJUDICIALES DE MEDIADORES DE INMUNIDAD INNATA EN LA ISQUEMIA/REPERFUSION CEREBRAL UTILIZANDO RATONES Y CELULAS DEFICITARIAS EN MOLECULAS SEÑALIZADORAS ESPECIFICAS; 2) MODULAR LAS RESPUESTAS INFLAMATORIAS EN GLIA/MACROFAGOS MEDIANTE MODIFICACIONES DE NFKB (MUTACIONES SELECTIVAS), ACTUANDO SOBRE CIERTOS RECEPTORES DE PROSTANOIDES, Y CON UNA MOLECULA INMUNOMODULADORA QUE HEMOS IDENTIFICADO PREVIAMENTE.ESTRUCTURA DEL PROYECTO: ESTE PROYECTO SE COMPONE DE DOS SUBPROYECTOS. UN SUBPROYECTO LLEVARA A CABO ESTUDIOS EN CULTIVOS PRIMARIOS DE CELULAS NEURALES Y ROEDORES, MIENTRAS QUE EL OTRO GENERARA HERRAMIENTAS MOLECULARES Y ESTUDIARA LINEAS CELULARES MODIFICADAS GENETICAMENTE.METODOS: SE UTILIZARAN MODELOS EXPERIMENTALES DE ICTUS DISPONIBLES EN EL LABORATORIO Y SE INVESTIGARA EL EFECTO DE MEDIADORES DE RESPUESTAS DE INMUNIDAD INNATA UTILIZANDO MOLECULAS ENDOGENAS (HIGH MOBILITY GROUP BOX-1 PROTEIN) Y ACTIVADORES ESTANDAR (LIPOPOLISACARIDO BACTERIANO). USAREMOS RATONES Y CELULAS CON DELECCIONES DE GENES IMPLICADOS EN RESPUESTAS INMUNES INNATAS E INFLAMATORIAS (MYD88, STAT1, IL-10, COX-2, COX-1) Y GENERAREMOS NUEVAS CELULAS O RATONES MODIFICADOS GENETICAMENTE. CUANTIFICAREMOS LA LESION CEREBRAL Y CAMBIOS EN LA BHE CON ESTUDIOS DE RESONANCIA MAGNETICA, VALORAREMOS EL DEFICIT NEUROLOGICO, LA ADHESION/INFILTRACION LEUCOCITARIA Y ALTERACIONES VASCULARES MEDIANTE MICROSCOPIA CONFOCAL INTRAVITAL E INMUNOHISTOQUIMICA. CULTIVAREMOS GLIA, MACROFAGOS Y NEURONAS SEPARADAMENTE O EN CO-CULTIVO. CELULAS DE TIPO SALVAJE O MODIFICADAS GENETICAMENTE SE EXPONDRAN A ACTIVADORES DE RESPUESTAS DE INMUNIDAD INNATA PARA ESTUDIAR CAMBIOS FENOTIPICOS, EL EFECTO DE LA MANIPULACION GENETICA EN GLIA/MACROFAGOS SOBRE LA SUPERVIVENCIA NEURONAL TRAS PRIVACION DE OXIGENO Y GLUCOSA, Y EL PAPEL DE NFKB Y DEL EJE COX-2/PROSTANOIDES. EL OBJETIVO FINAL ES PROPORCIONAR ESTRATEGIAS PARA MODULAR LA INFLAMACION TRAS EL ICTUS QUE SEAN BENEFICIOSAS A LARGO PLAZO.LIMITACIONES: ESCASEZ DE ANIMALES KO DEBIDO A TASAS BAJAS DE REPRODUCCION O MUERTE TRAS LA ISQUEMIA. PROBLEMAS INESPERADOS AL GENERAR CELULAS O ANIMALES MODIFICADOS GENETICAMENTE. RESULTADOS ESPERADOS: 1) IDENTIFICACION DE MECANISMOS IMPLICADOS EN EL DAÑO ISQUEMICO SECUNDARIO PROMOVIDO POR RESPUESTAS DE INMUNIDAD INNATA; 2) UN MEJOR RECONOCIMIENTO DEL PAPEL DE MOLECULAS Y CELULAS ESPECIFICAS EN ESTE PROCESO; 3) EL DISEÑO Y EVALUACION DE NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLOGICAS MODULADORAS DE LA SEÑALIZACION. SQUEMIA CEREBRAL\INMUNIDAD INNATA\INFLAMACION\ARTERIA CEREBRAL MEDIA