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SAF2009-13281-C02-01

Financiado
MODULACION POR PARP-1 DE LA AGRESIVIDAD TUMORAL: PAPEL EN LA RESPUESTA A LA HIPO...
MODULACION POR PARP-1 DE LA AGRESIVIDAD TUMORAL: PAPEL EN LA RESPUESTA A LA HIPOXIA Y EN LA TRANSICION EPITELIO MESENQUIMA DETERMINADAS REGIONES DENTRO DE LOS TUMORES SOLIDOS ESTAN SOMETIDAS A UNA DEPRIVACION DE O2 QUE PUEDE SER SEVERA, CONSECUENCIA DE LA DEFICIENTE FUNCION VASCULAR Y EL METABOLISMO CELULAR ALTERADO, PROVOCANDO UNA RESISTENCIA INCR... DETERMINADAS REGIONES DENTRO DE LOS TUMORES SOLIDOS ESTAN SOMETIDAS A UNA DEPRIVACION DE O2 QUE PUEDE SER SEVERA, CONSECUENCIA DE LA DEFICIENTE FUNCION VASCULAR Y EL METABOLISMO CELULAR ALTERADO, PROVOCANDO UNA RESISTENCIA INCREMENTADA A LA RADIACION Y LA QUIMIOTERAPIA, LAS CONDICIONES DE HIPOXIA PUEDEN FAVORECER LA PROGRESION TUMORAL Y LA METASTASIS, POLI(ADP-RIBOSA)POLIMERASA-1 (PARP-1) ES UN ENZIMA NUCLEAR ABUNDANTE Y UBICUO, CON PROPIEDADES BIOQUIMICAS QUE LE HACEN SER PARTICULARMENTE ADECUADO PARA LA REGULACION DE DISTINTOS PROCESOS NUCLEARES, AUNQUE ORIGINALMENTE SE CARACTERIZO COMO UN FACTOR CLAVE EN LA REPARACION DEL ADN, UN GRAN NUMERO DE ESTUDIOS HAN DEMOSTRADO QUE,ADEMAS, PARP-1 TIENE UN PAPEL MUY ACTIVO EN LA REGULACION DE A TRANSCRIPCION GENICA, RESULTADOS DE DIFERENTES GRUPOS, INCLUIDO EL NUESTRO, HAN PUESTO DE MANIFIESTO QUE PARP-1 ES CAPAZ DE MODULAR LA TRANSACTIVACION DE MULTIPLES GENES IMPLICADOS EN LA PROGRESION TUMORAL, ENTRE ELLOS GENES IMPLICADOS EN LA RESPUESTA A LA HIPOXIA Y EN EL CONTROL DE LA ANGIOGENESIS, PARP-1 POTENCIA LA ACTIVIDAD DE HIF- (HIF-1 Y ESPECIALMENTE HIF2) CONDUCIENDO A LA INCREMENTO DE GENES INDUCIBLES POR HIPOXIA, EL PROCESO DE TRANSICION EPITELIO MESENQUIMA (EMT) ES CLAVE PARA LA PROGRESION DEL CANCER Y LA METASTASIS, RESULTADOS AUN NO PUBLICADOS DE NUESTRO LABORATORIO PONEN DE MANIFIESTO QUE LA EXPRESION Y ACTIVIDAD DE SNAIL-1, UN REGULADOR CRITICO DE LA TRANSICION EMT, ASI COMO LOS NIVELES DE EXPRESION DE E-CADHERINA, SON MODULADOS POR PARP-1, LA INHIBICION DE PARP-1 INACTIVA SNAIL-1 Y AUMENTA LOS NIVELES DE EXPRESION DE E-CADHERINA, LA HIPOXIA TUMORAL ESTA LIGADA AL ICREMENTO DEL POTENCIAL METASTASICO, PERO EL MECANISMO MOLECULAR QUE ACOPLA HIPOXIA Y METASTASIS NO SE CONOCE EN PROFUNDIDAD, NUMEROSOS RESULTADOS EN LA BIBLIOGRAFIA IMPLICAN LA FUNCION DE HIF EN LA ADQUISICION DE DE CARACTERISTICAS METASTASICAS COMO EMT, INCLUIDA LA PERDIDA DE ADHESION CELULAR Y CAPACIDAD DE INVASION, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS QUE LA INHIBICION DE PARP, A TRAVES DE SU CAPACIDAD DE MODULAR LA RESPUESTA HIPOXICA, Y LA ACTIVACION DE SNAIL-1, PUEDE SER UNA DIANA POTENCIAL PARA CONTRARESTAR LA METASTASIS TUMORAL, LOS OBJETIVOS PRINCIPALES DE ESTE PROYECTO SON: ¿ COMPRENDER A NIVEL MOLECULAR LA CONEXION ENTRE PARP-1 Y LA RUTA DE RESPUESTA A HIPOXIA , CON PARTICULAR ENFASIS EN EL ESTUDIO DEL PROMOTOR DE HIF2A Y LA GENERACION DE RATONES DOBLE KNOCKOUT PARA PARP-1 Y HIF2 Y ANALISIS DE SU FENOTIPO, ¿ EVALUAR LAS CONSECUENCIAS DE LA INHIBICION DE PARP DURANTE LA ANGIOGENESIS REALIZANDO PERFILES DE EXPRESION DE PROTEOMICA Y GENOMICA EN CELULAS ENDOTELIALES HUMANS HUVEC, ESTUDIAR LA CAPACIDAD DE DIFERENCIACION DE CELULAS MESENQUIMALES MURINAS A ENDOTELIO EN COLABORACION CON EL PROYECTO CORDINADO, ¿ ESTUDIAR SI LA SEÑALIZACION A TRAVES DE PARP-1 ES REQUERIDA PARA CONVERTIR EL ESTIMULO HIPOXICO EN EMT, MOTILIDAD Y CAPACIDAD DE INVASION INCREMENTADAS, DADA SU CAPACIDAD DE REGULAR LA ACTIVAXION DE SNAIL-1 Y LA EXPRESION DE E-CADHERINA, ¿ ANALIZAR LA INTERACCION FISICA Y FUNCTIONAL ENTRE PARP Y SNAL-1 INCLUYENDO EL PERFIL DE POLI(ADPRIBOSILACION) DE SNAIL-1 Y DE FACTORES ASOCIADOS COMO GSK3, ¿ UTILIZANDO UN MODELO MURINO DE MELANOMA METATASICO, VAMOS A ESTUDIAR LA CAPACIDAD ANTI-METASTASICA DE LA INHIBICION DE PARP Y DE SU SILENCIAMIENTO, MEDIANTE VISUALIZACION IN VIVO DE LA METASTASIS PULMONAR UTILIZANDO EL SISTEMA IVIS, DE CALIPER, HIPOXIA TUMOR HIF PARP-1 SNAIL-1 E-CADHE ver más
01/01/2009
CSIC
182K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2009-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 182K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M