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SAF2015-70520-R

Financiado
CARACTERIZACION DE LA REGULACION POST-TRANSDUCCIONAL DE HIF-1ALFA POR POLI(ADP-R...
CARACTERIZACION DE LA REGULACION POST-TRANSDUCCIONAL DE HIF-1ALFA POR POLI(ADP-RIBOSILACION): IMPACTO EN EL MIMETISMO VASCULOGENICO EN MELANOMA METASTATICO DETERMINADAS REGIONES DENTRO DE LOS TUMORES SOLIDOS ESTAN SOMETIDAS A UNA PRIVACION DE O2 QUE PUEDE SER SEVERA, COMO CONSECUENCIA DE LA FUNCION VASCULAR DEFICIENTE Y DE LA ALTERACION EN EL METABOLISMO CELULAR, FAVORECIENDO LA P... DETERMINADAS REGIONES DENTRO DE LOS TUMORES SOLIDOS ESTAN SOMETIDAS A UNA PRIVACION DE O2 QUE PUEDE SER SEVERA, COMO CONSECUENCIA DE LA FUNCION VASCULAR DEFICIENTE Y DE LA ALTERACION EN EL METABOLISMO CELULAR, FAVORECIENDO LA PROGRESION TUMORAL Y LA METASTASIS, LA ADAPTACION DE LAS CELULAS A LA HIPOXIA ESTA REGULADA FUNDAMENTALMENTE POR EL FACTOR DE TRANSCRIPCION INDUCIBLE POR HIPOXIA HIF-1ALFA Y LA EXPRESION ELEVADA DE ESTA PROTEINA EN CELULAS TUMORALES ESTA ASOCIADA A UN MAL PRONOSTICO, POLI(ADP-RIBOSA) POLIMERASA-1 (PARP-1) ES UN ENZIMA NUCLEAR ABUNDANTE Y UBICUO, IMPLICADO, ENTRE OTRAS FUNCIONES, EN LA REGULACION DE LA ESTABILIDAD DEL GENOMA, A TRAVES DE SU CAPACIDAD DE RECONOCIMIENTO Y SEÑALIZACION DE DAÑOS EN EL ADN Y EN LA REGULACION DE A TRANSCRIPCION GENICA, NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO QUE PARP-1 PARTICIPA EN LA RESPUESTA A HIPOXIA Y SU INHIBICION LIMITA LA ACTIVACION DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION HIF-1ALFA Y HIF-2ALFA,NO OBSTANTE, SE DESCONOCE EL MECANISMO MOLECULAR POR EL QUE PARP1 Y SU FUNCION DE MODIFICACION POSTRANSDUCIONAL POR POLI (ADP-RIBOSILACION) (PARILACION)INTERVIENEN EN LA RESPUESTA HIPOXICA, MAS AUN, LA HIPOXIA TUMORAL ESTA ESTRECHAMENTE RELACIONADA CON EL INCREMENTO DEL POTENCIAL METASTASICO, INCLUIDA LA FORMACION DE ESTRUCTURAS “PSEUDOVASCULARES” ASOCIADAS AL MELANOMA AGRESIVO, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS QUE LA INHIBICION DE PARP A TRAVES DE SU CAPACIDAD DE MODIFICAR POSTRANSDUCCIONALMENTE A DETERMINADAS PROTEINAS, REGULA LA ACTIVACION DE HIF-1ALFA Y MODIFICA TANTO SU ESTABILIDAD COMO SU CAPACIDAD DE UNION A PROMOTORES QUE CONTENGAN ELEMENTOS DE RESPUESTA A HIPOXIA, HRE, PUDIENDO AFECTAR AL PERFIL GLOBAL E EXPRESION DE GENES DURANTE LA RESPUESTA A HIPOXIA, POR OTRO LADO, A TRAVES DE LA CAPACIDAD DE PARP PARA MODULAR LA RESPUESTA HIPOXICA, SU INHIBICION PUEDE SER UNA DIANAPOTENCIAL PARA CONTRARESTAR EL PROCESO DE “MIMETISMO VASCULOGENICO” DE LAS CELULAS DE MELANOMA ALTAMENTE AGESIVAS, LOS OBJETIVOS DE ESTE PROYECTO SON:1, ELUCIDAR LOS DETALLES DEL MECANISMO MOLECULAR POR EL QUE PARP1 REGULA LA ESTABILIDAD DE HIF-1α INCLUYENDO LA IDENTIFICACION DE LOS SITIOS DE PARYLACION EN HIF-1ALFA,2, ESTUDIO GLOBAL MEDIANTE CHIP SEQUENCING, DE LAS CONSECUENCIAS DE LA INHIBICION DE PARP SOBRE LA ASOCIACION DE HIF1ALFA A TODOS LOS PROMOTORES QUE CONTENGAN HRE DURANTE EL DESARROLLO DEL MIMETISMO VASCULOGENICO (VM),3, ESTUDIAR LA REGULACION POR PARP E HIPOXIA DEL VM EN MELANOMA MALIGNO ANALIZANDO LA SEÑALIZACION A TRAVES DE VE-CADHERINA (PRINCIPAL RESPONSABLE DEL COMPORTAMIENTO PSEUDOVASCULAR DEL MELANOMA AGRESIVO) EN CELULAS DE MELANOMA Y ENDOTELIALES Y EN EL PAPEL REGULADOR DE PROTEINAS DERIVADAS DEL OBJETIVO 2 IMPLICADAS EN METASTASIS, ANGIOGENESIS O PLURIPOTENCIA, 4, DESARROLLAR MODELOS DE VM EN CULTIVOS 3D (SKIN EQUIVALENT) Y EN XENOGRAFOS CON EL FIN DE COMPROBAR EL EFECTO TERAPEUTICO DE LOS INHIBIDORES DE PARP EN CELULAS DE VM CON DEFICIENCIAS ESPECIFICAS PARA LA SEÑALIZACION A TRAVES DE HIF-1ALFA O CARENTES DE FACTORES IDENTIFICADOS EN EL OBJETIVO 2, POLI(ADP-RIBOSILACIÓN)\PARP\HIF-1\MIMETISMO VASCULOGÉNICO\CHIP-SEQ\3D SKIN EQUIVALENT\MELANOMA\METÁSTASIS ver más
01/01/2015
CSIC
266K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 266K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M