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RTI2018-098968-B-I00

Financiado
NUEVOS FACTORES IMPLICADOS EN EL FENOTIPO PSEUDO-ENDOTELIAL DE LAS CELULAS METAS...
NUEVOS FACTORES IMPLICADOS EN EL FENOTIPO PSEUDO-ENDOTELIAL DE LAS CELULAS METASTASICAS DURANTE LA HIPOXIA Y SU PAPEL EN LA RESISTENCIA A LA TERAPIA ANTI-ANGIOGENICA LAS METASTASIS RESISTENTES A LA TERAPIA CONVENCIONAL SON LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE POR CANCER , LA SUPERVIVENCIA DE LA METASTASIS DEPENDE DE LAS INTERACCIONES ENTRE LAS CELULAS TUMORALES Y EL MICROAMBIENTE DEL TEJIDO QUE LAS AL... LAS METASTASIS RESISTENTES A LA TERAPIA CONVENCIONAL SON LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE POR CANCER , LA SUPERVIVENCIA DE LA METASTASIS DEPENDE DE LAS INTERACCIONES ENTRE LAS CELULAS TUMORALES Y EL MICROAMBIENTE DEL TEJIDO QUE LAS ALBERGA, INCLUIDA LA BAJA DISPONIBILIDAD DE OXIGENO DEBIDA A UNA VASCULARIZACION INADECUADA, MIENTRAS QUE LOS MEDICAMENTOS ANTI-ANGIOGENICOS SE HAN INCORPORADO A LA PRACTICA CLINICA ESTANDAR, LOS TUMORES PUEDEN LLEGAR A SER RESISTENTES AL EMPLEAR ESTRATEGIAS PARA RECIBIR NUTRIENTES Y OXIGENO EN CASO DE ATAQUE TERAPEUTICO, UTILIZAR ESTA CAPACIDAD DE RESPUESTA COMO DIANA, ADEMAS DE ELIMINAR LAS CELULAS TUMORALES, PUEDE PRODUCIR EFECTOS TERAPEUTICOS SINERGICOS CONTRA LA METASTASIS EXISTENTE, NUESTRO LABORATORIO HA DEMOSTRADO QUE LA MODIFICACION DE LA POSTRANSDUCCIONAL POR POLI (ADP-RIBOSILACION) (PARYLATION) AFECTA A ASPECTOS CLAVE QUE RIGEN LA RESPUESTA TUMORAL A LAS CONDICIONES DE MICROAMBIENTE TUMORAL, INCLUIDA LA FALTA DE NUTRIENTES Y LA HIPOXIA, LA HIPOXIA TUMORAL SE CORRELACIONA CON MAYOR AGRESIVIVIDAD, Y ESTO SE EXPLICA POR UNA VARIEDAD DE FACTORES, QUE INCLUYEN EL CAMBIO METABOLICO, LA ANGIOGENESIS Y LA INDUCCION DE UN FENOTIPO DESDIFERENCIADO CON SIMILITUDES AL DE CELULAS INICIADORAS DEL TUMOR, ESTA ELEVADA PLASTICIDAD FOMENTA SU CAPACIDAD PARA “IMITAR” LAS ACTIVIDADES DE LAS CELULAS ENDOTELIALES Y PARTICIPAR EN PROCESOS TALES COMO LA NEOVASCULARIZACION Y LA FORMACION DE UNA RED CONDUCTORA DE FLUIDOS, DENOMINADA MIMETISMO VASCULOGENICO (VM), VM ES UN SISTEMA DE SUMINISTRO DE SANGRE ESTIMULADO DURANTE LA HIPOXIA, INDEPENDIENTE DE LOS VASOS ENDOTELIALES EN CELULAS TUMORALES DE DIFERENTES ORIGENES Y SU PRESENCIA SE ASOCIA CON SUPERVIVENCIA CORTA, INVASION Y METASTASIS, BASANDONOS EN NUESTROS RESULTADOS PUBLICADOS Y EN LOS DATOS OBTENIDOS COMPARANDO EL RECLUTAMIENTO DE PROMOTORES DURANTE LA HIPOXIA EN PRESENCIA/AUSENCIA DE PARP-1 MEDIANTE UN CHIP-SEQ, A TRAVES DEL PRESENTE PROYECTO ABORDAREMOS COMO LOS TUMORES HIPOXICOS PUEDEN EVITAR LA TERAPIA ANTI-ANGIOGENICA POR INDUCCION DE VM Y COMO EL USO DE INHIBIDORES DE PARP PUEDE MEJORAR/REVERTIR ESTA SITUACION, ESPECIFICAMENTE, NOS CENTRAREMOS EN EL PAPEL DE LA REMODELACION DE LA CROMATINA (LISINA DESMETILASA KDM6B, RSBN1 Y ALKBH5) Y LA ESTABILIDAD HIF-1α (MEDIANTE EL PAPEL DE LA TNKS1) DURANTE LA HIPOXIA, LA RELEVANCIA DE UN GRUPO DE GENES REGULADOS COORDINADAMENTE POR HIF-1α Y PARP1 EN LA RESPUESTA HIPOXICA, CON EL FIN DE EXPLICAR LAS MODIFICACIONES CELULARES Y MOLECULARES QUE LLEVA A UNA CELULA TUMORAL A CONVERTIRSE EN PSEUDO-ENDOTELIAL, EN ESTE PROYECTO IDENTIFICAREMOS NUEVOS COMPONENTES RELACIONADOS CON LA DINAMICA ABERRANTE DE VE-CADHERINA EN CELULAS TUMORALES Y SU INTERACCION CON LA FOSFATASA VE-PTP EN LA ADQUISICION DEL FENOTIPO PSEUDO ENDOTELIAL, SU INFLUENCIA EN LA INTERACCION ENTRE CELULAS TUMORALES Y LA HIPOXIA Y LA REGULACION DE ESTE VIA PARYLATION, A TRAVES DE UN MODELO IN VIVO EVALUAREMOS LA FUNCIONALIDAD DEL FLUJO SANGUINEO TUMORAL TRAS EL TRATAMIENTO CON ANTI-ANGIOGENICOS E INHIBIDORES DE PARP, DEL CONOCIMIENTO PROFUNDO DE LAS BIOLOGIA DEL VM QUE SE DERIVARA DE ESTE PROYECTO DERIVARAN NUEVAS DIANAS FARMACOLOGICAS QUE PODRIAN CONTRIBUIR A EVITAR LA RESISTENCIA/PROPAGACION DEL TUMOR ANTE LA TERAPIA ANTI- ANGIOGENICA Y LA ADAPTACION TUMORAL AL MICROAMBIENTE HIPOXICO, HIPOXIA\HIF-1\REMODELACIÓN DE LA CROMATINA\METÁSTASIS\MELANOMA\PARP1 ver más
01/01/2018
CSIC
242K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 242K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M