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SAF2015-65368-R

Financiado

MODULACION FARMACOLOGICA DE LA SEÑALIZACION INFLAMACION-REMODELADO POR INHIBIDOR...

MODULACION FARMACOLOGICA DE LA SEÑALIZACION INFLAMACION-REMODELADO POR INHIBIDORES ISOFORMA-SELECTIVOS DE PDE4 Y COMPARADORES EN MODELOS HUMANOS IN VITRO RELEVANTES EN EPOC LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA (EPOC) AUMENTA SU MORBIMORTALIDAD Y SERA EN 2030 SEGUN LA OMS LA 3ª CAUSA MUNDIAL DE MORTALIDAD IMPONIENDO ADEMAS UNA CARGA SIGNIFICATIVA PARA EL SISTEMA DE SALUD, SE NECESITA MAS INVESTI... ver más

01/01/2015

FUNDACION CDAD. VC...

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

FUNDACION CDAD. VCIANA. PARA INVESTIGACIÓN BI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 9M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01

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Participantes

FUNDACION CDAD. VCIANA. PARA...

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACION CDAD. VCIANA. PARA INVESTIGACIÓN BI...

TRL 4-5 | 9M€

Presupuesto del proyecto 182K€

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA (EPOC) AUMENTA SU MORBIMORTALIDAD Y SERA EN 2030 SEGUN LA OMS LA 3ª CAUSA MUNDIAL DE MORTALIDAD IMPONIENDO ADEMAS UNA CARGA SIGNIFICATIVA PARA EL SISTEMA DE SALUD, SE NECESITA MAS INVESTIGACION BASICA SOBRE LOS MECANISMOS DE INFLAMACION-REMODELADO EN EPOC YA QUE NINGUNO DE LOS TRATAMIENTOS FARMACOLOGICOS ACTUALES DETIENE LA PROGRESION INEXORABLE DE LA ENFERMEDAD, LOS INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA-4 (PDE4) REPRESENTAN UNA NUEVA CATEGORIA DE ANTI-INFLAMATORIOS CON EL ROFLUMILAST COMO EL PRIMERO DE SU GRUPO APROBADO PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPOC,OBJETIVO: ANALISIS FARMACOLOGICO DE LOS EFECTOS PRODUCIDOS POR INHIBIDORES SELECTIVOS DE ISOFORMAS PDE4 COMPARADO CON ESTEROIDES SOBRE LAS VIAS DE SEÑALIZACION INFLAMATORIA EN MODELOS EXPERIMENTALES HUMANOS IN VITRO RELEVANTES PARA EPOC,FARMACOS: I) INHIBIDORES SELECTIVOS DE ISOFORMAS PDE4 VS, 2ªGENERACION ROFLUMILAST, EN USO CLINICO; II) ESTEROIDES (DEXAMETASONA, BUDESONIDA), FARMACOS DE REFERENCIA POR INTERES HEURISTICO (ANTIOXIDANTES, N-ACETIL-L-CISTEINA) Y CLINICO (AGONISTAS-β2 DE LARGA DURACION), CONCENTRACION A UTILIZAR EN RANGO NIVELES PLASMATICOS, USO DE SIRNA PARA CANCELAR PDE4 ISOFORMAS PERMITIRA CONTRASTAR RESULTADOS DE INHIBIDORES SELECTIVOS,MODELOS EXPERIMENTALES:1) INTERACCIONES LEUCOCITO/ENDOTELIO, CAMARA DE FLUJO, VIDEOMICROSCOPIA, ACTIVACION CELLULAR POR EXPOSICION A HUMO DE TABACO, DETERMINACION DE ICAM1, VCAM-1, E-SELECTIN, NOX2, NOX4, NOX5, IL-8, GM-CSF, MCP-1, PDE4 ISOFORMAS, ERK1/2 Y P38 EN CELULAS ENDOTELIALES PULMONARES HUMANAS Y EXPRESION DE CD11B/CD18 Y ANION SUPEROXIDO EN NEUTROFILOS Y MONOCITOS PROCEDENTES DE NO-FUMADORES SANOS, FUMADORES SIN EPOC, Y PACIENTES DE EPOC MODERADA-GRAVE, 2) CELULAS EPITELIALES BRONQUIALES HUMANAS, ACTIVACION CON LPS Y MEDIDA DE CITOCINAS/QUIMIOCINAS (IL-8, GM-CSF, IL-1β, IFNγ, CCL5, CXCL10, CXCL11) Y DE GENES ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDE-INDUCIDOS (GILZ, RGS2, MKP-1, CD200, CRISPLD2), PDE4 SUBTIPOS (PDE4A A D), PI3Kδ, MUC5AC, DEUBIQUITINASA CYLD, Y P-P65 Y PKA-Cβ1 EVOCADOS POR SOBRE-REGULACION PDE4B, MEDIDA DEL ELEMENTO DE RESPUESTA A GLUCOCORTICOIDE (GRE) Y EXPRESSION DE RECEPTORES DE ESTEROIDES (GRα Y GRβ) EN CELULAS BEAS2B TNFα-ACTIVADAS,3) TRANSICION DE EPITELIO A MESENQUIMA INDUCIDA POR TGF-β, ESTUDIADA COMO PATRON DE REMODELADO EN EPOC CON MEDIDA DE MARCADORES EPITELIALES (E-CADHERINA, ZO-1, CK18) Y MESENQUIMALES (COLAGENO 1, α-ACTINA, VIMENTINA), PDE4 ISOFORMAS, NOX1, NOX2, NOX4 Y β-CATENINA, GTP-RAC1, P-AKT, P-ERK1/2, Y P-SMAD3, EN EXPERIMENTOS ADICIONALES SE ESTUDIARA EL EFECTO IN VIVO DE INHIBIDORES PDE4B SELECTIVOS SOBRE RATONES C57BL6J WT Y KO PARA PDE4B Y PDE4D, ETICA: SE OBTENDRA LA APROBACION DEL COMITE DE ETICA INSTITUCIONAL, EL NUMERO DE EXPERIMENTOS OPTIMIZARA EL USO DE MUESTRAS HUMANAS, INNOVACION Y TRANSFERENCIA DE CONOCIMIENTO: NUESTRO LABORATORIO HA CONTRIBUIDO DE FORMA SIGNIFICATIVA A LA PRUEBA DE CONCEPTO Y DOSSIER PRECLINICO DEL ROFLUMILAST, EL PRIMER FARMACO INHIBIDOR PDE4 AUTORIZADO PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPOC GRAVE CON EXACERBACIONES FRECUENTES, (EMEA, 2010; FDA, 2011),CONCLUSIONES: LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO CONTRIBUIRAN A ENTENDER MEJOR EL EFECTO ANTI-INFLAMATORIO Y ANTI-REMODELADO DE LOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE ISOFORMAS PDE4 VS, ROFLUMILAST, Y LAS BASES DE SU COMBINACION CON LABA Y ESTEROIDES INHALADOS EN EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPOC, FARMACOLOGÍA PULMONAR\EPOC\EPITELIO DE VÍAS AÉREAS\NEUTRÓFILOS\MONOCITOS\INFLAMACIÓN\REMODELADO\INHIBIDORES PDE4

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