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SAF2012-31042

Financiado

MODULACION FARMACOLOGICA DE LA SEÑALIZACION DE RECEPTORES TOLL-LIKE POR INHIBIDO...

MODULACION FARMACOLOGICA DE LA SEÑALIZACION DE RECEPTORES TOLL-LIKE POR INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 4 (PDE4) Y ESTEROIDES EN MODELOS EXPERIMENTALES RELEVANTES EN EPOC. LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA (EPOC) AUMENTA SU MORBIMORTALIDAD E IMPONE UNA CARGA SIGNIFICATIVA PARA EL SISTEMA DE SALUD. SE NECESITA MAS INVESTIGACION BASICA DADO QUE NINGUNO DE LOS TRATAMIENTOS FARMACOLOGICOS ACTUA... ver más

01/01/2012

FUNDACION CDAD. VC...

146K€

Presupuesto del proyecto: 146K€

Líder del proyecto

FUNDACION CDAD. VCIANA. PARA INVESTIGACIÓN BI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 9M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2012-01-01

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Participantes

FUNDACION CDAD. VCIANA. PARA...

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACION CDAD. VCIANA. PARA INVESTIGACIÓN BI...

TRL 4-5 | 9M€

Presupuesto del proyecto 146K€

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRONICA (EPOC) AUMENTA SU MORBIMORTALIDAD E IMPONE UNA CARGA SIGNIFICATIVA PARA EL SISTEMA DE SALUD. SE NECESITA MAS INVESTIGACION BASICA DADO QUE NINGUNO DE LOS TRATAMIENTOS FARMACOLOGICOS ACTUALES DETIENE LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD. LA INFLAMACION DE LAS VIAS AEREAS Y LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS CONTRIBUYEN A LAS EXACERBACIONES DE LA EPOC. LOS RECEPTORES TOLL-LIKE (TLR) PARECEN IMPLICADOS EN LA AMPLIFICACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIAS DE VIAS AEREAS EN LAS EXACERBACIONES DE EPOC. LOS INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA-4 (PDE4) REPRESENTAN UNA NUEVA CATEGORIA DE ANTI-INFLAMATORIOS CON EL ROFLUMILAST COMO EL PRIMERO DE SU GRUPO APROBADO PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPOC HABIENDOSE REALIZADO EN NUESTRO LABORATORIO UNA PARTE IMPORTANTE DE SU DOSSIER PRECLINICO. LAS DIFERENCIAS ENTRE INHIBIDORES PDE4 Y ESTEROIDES SON IMPORTANTES EN EL TRATAMIENTO DE LA EPOC. EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES EL ANALISIS FARMACOLOGICO DE LOS EFECTOS PRODUCIDOS POR INHIBIDORES SELECTIVOS PDE4 COMPARADO CON ESTEROIDES EN MODULAR LAS VIAS DE SEÑALIZACION DE LOS TLR EN MODELOS EXPERIMENTALES IN VITRO E IN VIVO RELEVANTES PARA EPOC. LOS STUDIOS IN VITRO SE REALIZARAN CON CELULAS EPITELIALES DE VIAS AEREAS HUMANAS (BEAS-2B, A549, CULTIVOS PRIMARIOS Y DE INTERFASE AIRE-LIQUIDO DE CELULAS FENOTIPICAMENTE NORMALES) PARA ESTUDIAR LA IMPLICACION DE TLR EN LA RESPUESTA A LA ACTIVACION POR LIGANDOS SELECTIVOS TLR EN AUSENCIA Y PRESENCIA DE ESTRES OXIDATIVO (EXPOSICION A HUMO DEL TABACO). LA RESPUESTA SERA EVALUADA POR MEDICION DE MEDIADORES INFLAMATORIOS (CITOCINAS: IL-8, IL-1BETA, IFN-GAMMA) Y HBD2 DEFENSINA Y ELEMENTOS DE LA VIA DE SEÑALIZACION TLR, Y ESTUDIO DE SUBTIPOS DE PDE4 (A A D) Y RECEPTORES DE ESTEROIDES (GRALFA/GRBETA) ASI COMO LOS ELEMENTOS DE LA CASCADA DE SEÑALIZACION TLR Y LA IMPLICACION DE LA SEÑALIZACION TLR EN LA TRANSICION EPITELIO-A-MESENQUIMA (EMT) INDUCIDO POR TGF-BETA COMO ESTIMULO CLAVE EN REMODELADO EPOC. CELULAS MUSCULARES LISAS DE VIAS AEREAS HUMANAS Y FIBROBLASTOS PULMONARES HUMANOS SERAN TAMBIEN ESTUDIADOS. EN ESTOS MODELOS IN VITRO,LA MODULACION FARMACOLOGICA PRO INHIBIDORES PDE4 Y ESTEROIDES DE LA CASCADA DE SEÑALIZACION TLR SERA ESTUDIADA TRAS ACTIVACION TLR POR LIGANDOS SELECTIVOS TALES COMO AGONISTA DUAL TLR1/2 (PAM3CSK4), AGONISTA TLR2 (PEPTIDOGLICANO DE S. AUREUS), TLR3 (POLY I:C), TLR4 (LIPOPOLISACARIDO, LPS), TLR5 (FLAGELINA), TLR6 (FSL-1), TLR7/8 (IMIDAZOQUINOLINA) Y TLR9 (ODN2395 TIPO C). EN LOS MODELOS ANIMALES IN VIVO, LA IMPLICACION DE TLR SE VALORARA EN: I) INFLAMACION, FIBROSIS Y REMODELADO PULMONAR PRODUCIDO POR BLEOMICINA EN RATONES C57BL/6J (CURSO TEMPORAL DE INFLAMACION/REMODELADO Y CELULAS, CITOCINAS, QUIMIOCINAS Y EXPRESION TLR EN PULMON Y LAVADO BRONCOALVEOLAR); Y II) INFLAMACION PULMONAR POR EXPOSICION A HUMO DE TABACO, LIPOLISACARIDO (LPS) Y POLI(I:C) EN RATONES C57BL/6J (CELULAS, CITOCINAS, QUIMIOCINAS Y EXPRESION TLR EN PULMON Y LAVADO). SE HA OBTENIDO LA APROBACION DEL COMITE DE ETICA. NUESTRO LABORATORIO HA CONTRIBUIDO DE FORMA SIGNIFICATIVA A LA PRUEBA DE CONCEPTO Y DOSSIER PRECLINICO DEL ROFLUMILAST, EL PRIMER FARMACO INHIBIDOR PDE4 AUTORIZADO PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPOC (APROBADO JULIO 2010 POR AGENCIA EUROPEA Y FEBRERO 2011 POR FDA). LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO PRETENDEN MEJORAR NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LOS EFECTOS POTENCIALES ANTI-INFLAMATORIOS Y ANTI-REMODELADO DEL ROFLUMILAST COMO REFERENTE INHIBIDOR SELECTIVO PDE4 EN EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPOC.

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