Descripción del proyecto
LA DEFICIENCIA EN COQ10 SE HA ASOCIADO A ENFERMEDADES NEUROLOGICAS AUTONOMICAS RECESIVAS DONDE LA ENCEFALOMIOPATIA Y LA NEFROPATIA PARECEN SER LAS CARACTERISTICAS CLINICAS MAS CONSISTENTES, EN CIERTOS CASOS LOS PACIENTES RESPONDEN AL TRATAMIENTO CON COQ10 PERO EN OTROS NO, ESTUDIOS RECIENTES EN CULTIVOS CELULARES SUGIEREN QUE LA BIOENERGETICA MITOCONDRIAL, EL AUMENTO DE ESTRES OXIDATIVO Y EL DEFECTO EN LA RUTA DE NOVO DE LAS PIRIMIDINAS PUEDEN SER LOS PRINCIPALES MECANISMOS PATOLOGICOS ASOCIADOS A LA DEFICIENCIA EN COQ10, SIN EMBARGO, LAS PARTICULARIDADES DE CADA TEJIDO NECESITAN SER INVESTIGADAS PARA ENTENDER POR QUE CEREBRO Y RIÑON SON LOS PRINCIPALES ORGANOS AFECTADOS Y DE ESTA MANERA PODER PROPONER ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS RACIONALES Y EFECTIVAS, ENTONCES PROPONEMOS:- GENERAR UNA LINEA DE RATONES KNOCKOUT PARA COQ9, UN GEN EN EL QUE RECIENTEMENTE SE HA ENCONTRADO UNA MUTACION EN UN PACIENTE CON ENFERMEDAD MULTISISTEMICA Y DEFICIENCIA EN UBIQUINONA, ESTE GEN CODIFICA UNA ENZIMA (COQ9) INVOLUCRADA EN LA BIOSINTESIS DE UBIQUINONA, PERO SU FUNCION EXACTA ES DESCONOCIDA,- ESTUDIAR LA FUNCION DE COQ9 EN LA BIOSINTESIS DE UBIQUINONA, SE IDENTIFICARA Y ESTUDIARA LA FUNCIONALIDAD DE UN METABOLITO INTERMEDIARIO POSIBLEMENTE ACUMULADO EN LOS RATONES KNOCKOUT PARA COQ9,- CARACTERIZAR LOS RATONES KNOCKOUT PARA COQ9 ASI COMO LOS RATONES MUTANTES NATURALES EN PDSS2, ESTOS ULTIMOS SON IGUALMENTE DEFICIENTES EN UBIQUINONA Y TAMBIEN SE HA CARACTERIZADO UNA MUTACION EN HUMANOS EN ESTE GEN, ESPECIALMENTE, SE ESTUDIARA LA BIOENERGETICA MITOCONDRIAL, EL GRADO DE ESTRES OXIDATIVO Y LA RUTA DE NOVO DE LAS PIRIMIDINAS, TODO ELLO A TRAVES DE DIFERENTES TECNICAS USADAS EN NUESTRO LABORATORIO Y PUBLICADAS EN TRABAJOS PREVIOS, - TRATAR A LOS RATONES CON COQ9, DEBIDO A LA EXTREMADA LIPOSOLUBILIDAD DE LA COQ9, ESTA SUELE TARDAR CIERTO TIEMPO EN ALCANZAR LAS MITOCONDRIAS CELULARES Y ESTO ES ESPECIALMENTE CRITICO EN CIERTOS TEJIDOS, SI COMO SOSPECHAMOS EL ESTRES OXIDATIVO JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN LA PATOGENESIS DE LA DEFICIENCIA EN UBIQUINONA, SERIA IMPORTANTE ADEMAS TRATAR A LOS ANIMALES CON UN ANTIOXIDANTE DE MAYOR ACCESO A LA MITOCONDRIA, POR ELLO, HAREMOS OTRO GRUPO EXPERIMENTAL CON COQ9+MELATONINA, UN ANTIOXIDANTE NATURAL QUE LLEGA FACILMENTE A LA MITOCONDRIA, UBIQUINONA\MELATONINA\MITOCONDRIA\ENFERMEDAD MITOCONDRIAL\ESTRES OXIDATIVO\MTDNA\ATP\DNTPS