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PID2019-110766GA-I00

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MECANISMOS MOLECULARES Y METABOLICOS SUBYACENTES A LA DISFUNCION MITOCONDRIAL

LAS MITOCONDRIAS SON ORGANULOS ESENCIALES QUE LLEVAN A CABO FUNCIONES METABOLICAS CRITICAS DENTRO DE LAS CELULAS, ASI PUES, MUTACIONES QUE DAÑAN EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE LA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES (CTE) MITOCONDRIA... ver más

01/01/2019

UAM

157K€

Presupuesto del proyecto: 157K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3185

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3185

Presupuesto del proyecto 157K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LAS MITOCONDRIAS SON ORGANULOS ESENCIALES QUE LLEVAN A CABO FUNCIONES METABOLICAS CRITICAS DENTRO DE LAS CELULAS, ASI PUES, MUTACIONES QUE DAÑAN EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE LA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES (CTE) MITOCONDRIAL, COMPROMETEN LA FUNCION Y SUPERVIVENCIA CELULAR, ESTE FALLO BIOQUIMICO SE PIENSA QUE ES RESPONSABLE DE LAS PATOLOGIAS ASOCIADAS CON LA DISFUNCION MITOCONDRIAL, SIN EMBARGO, NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LOS PROCESOS METABOLICOS, SEÑALIZACION INTRACELULAR Y LAS RESPUESTAS COMPENSATORIAS RESULTANTES DE UNA CTE MITOCONDRIAL DEFECTUOSA QUE ACABAN PROVOCANDO ESTAS ENFERMEDADES, ES AUN BASTANTE LIMITADO, EN LO QUE SE REFIERE A TERAPIAS Y TRATAMIENTOS, EN ESTOS MOMENTOS NO EXISTE UNA CURA PARA LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES, POR LO TANTO, HAY UNA NECESIDAD MEDICA URGENTE DE COMPRENDER LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE SUBYACEN ESTAS DEVASTADORAS ENFERMEDADES Y APROVECHAR ESTE CONOCIMIENTO PARA DESARROLLAR TERAPIAS REALMENTE EFECTIVAS, EN LOS ULTIMOS AÑOS, UNA MAYOR COMPRENSION DE LA GENETICA MITOCONDRIAL HA LLEVADO A UN MEJOR DIAGNOSTICO CLINICO, SIN EMBARGO, MUCHOS DE LOS PACIENTES QUE PRESENTAN UN PERFIL BIOQUIMICO COMPATIBLE CON UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIALES CARECEN DE MUTACIONES EN GENES CONOCIDOS CAUSANTES DE ESTAS ENFERMEDADES, LO CUAL IMPLICA LA EXISTENCIA DE PROTEINAS AUN NO IDENTIFICADAS INVOLUCRADAS EN LA FUNCION DEL SISTEMA DE FOSFORILACION OXIDATIVA (OXPHOS),BASANDOME EN ESTA PREMISA Y APROVECHANDO MI AMPLIA EXPERIENCIA EN BIOLOGIA MITOCONDRIAL Y SCRENNINGS BASADOS EN LA TECNOLOGIA CRISPR/CAS9, MI INTENCION ES EMPLEAR UNA ESTRATEGIA GENETICA PIONERA CON EL OBJETIVO DE IDENTIFICAR NUEVOS GENES INVOLUCRADOS EN LA FUNCION E INTEGRIDAD DE LA CTE Y EL SISTEMA OXPHOS, AUNQUE LA REDUCCION EN LA PRODUCCION DE ATP HA SIDO CONSIDERADA COMO UN SELLO METABOLICO DISTINTIVO PROPIO DE LA DISFUNCION MITOCONDRIAL, MI HIPOTESIS ES QUE OTRAS DESREGULACIONES METABOLICAS, COMO LA ACUMULACION ABERRANTE DE NADH, PUEDEN SER IGUALMENTE PERJUDICIALES Y CONTRIBUIR A LA ENFERMEDAD, TENGO DATOS PRELIMINARES QUE MUESTRAN COMO EL DENOMINADO ONE-CARBON METABOLISM MITOCONDRIAL ESTA SEVERAMENTE DAÑADO EN CELULAS MUTANTES PARA LA ACTIVIDAD MITOCONDRIAL, DEBIDO A UN DESEQUILIBRIO EN LA RATIO NAD+/NADH, DESCUBRI ADEMAS QUE, EN CONDICIONES DE ESTRES NUTRICIONAL U OXIDATIVO, EL AUMENTO DEL ONE-CARBON METABOLISM MITOCONDRIAL SE CANALIZA PREFERENTEMENTE HACIA LA PRODUCCION DE NADPH PARA CONTRARRESTAR EL DAÑO OXIDATIVO EN VEZ DE PARA LA SINTESIS DE NUCLEOTIDOS CON FINES PROLIFERATIVOS, ESTOS RESULTADOS REVELAN UN MECANISMO METABOLICO INESPERADO POR EL CUAL LA FUNCION DE LA CTE ESTA LIGADA AL BALANCE DE LOS NIVELES DE NADPH LO CUAL PROTEGE FRENTE AL ESTRES OXIDATIVO Y SUPRIME LA INFLAMACION, CON ESPECIAL RELEVANCIA EN CONDICIONES DE ESTRES NUTRICIONAL, ADEMAS, ESTOS DATOS ILUSTRAN COMO UNA DISFUNCION DE LA CTE SE TRADUCE EN CONSECUENCIAS FENOTIPICAS DAÑINAS QUE SON INDEPENDIENTES DE LA PRODUCCION DE MITOCONDRIAL DE ENERGIA EN FORMA DE ATP, EN BASE A ESTOS HALLAZGOS, PROPONGO DESCIFRAR LAS RUTAS METABOLICAS QUE REQUIEREN DE UNA CORRECTA FUNCION DE LA CTE E INVESTIGAR COMO LA DESREGULACION EN ESTAS VIAS SUBYACE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HUMANAS, EN RESUMEN, ESTA PROPUESTA CIENTIFICA MEDIANTE UN PROGRAMA AMBICIOSO PERO FACTIBLE, ESTA DISEÑADA PARA PROPORCIONAR INFORMACION NOVEDOSA SOBRE LOS GENES, VIAS METABOLICAS Y MECANISMOS DE SEÑALIZACION INTRACELULAR QUE SUBYACEN A LA FISIOPATOLOGIA ASOCIADA CON LA DISFUNCION MITOCONDRIAL, ENFERMEDADES MITOCONDRIALES\METABOLISMO MITOCONDRIAL\ETC\OXPHOS\EQUILIBRIO REDOX\ESTRES OXIDATIVO.

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