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PID2021-126721OB-I00

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MECANISMOS MOLECULARES DE LA RELACION GENOTIPO-FENOTIPO EN EL SINDROME DE BRUGADA EL SINDROME DE BRUGADA (SBR) ES UN TRANSTORNO CARDIACO HEREDITARIO RARO CON ALTA SUSCEPTIBILIDAD A ARRITMIAS VENTRICULARES Y MUERTE SUBITA CARDIACA. LAS VARIANTES DE NUCLEOTIDO UNICO (SNVS) EN REGIONES QUE CODIFICAN PARA CANALES I... ver más

01/01/2021

UDG

169K€

Presupuesto del proyecto: 169K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE GIRONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 227

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE GIRONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 227

Presupuesto del proyecto 169K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto EL SINDROME DE BRUGADA (SBR) ES UN TRANSTORNO CARDIACO HEREDITARIO RARO CON ALTA SUSCEPTIBILIDAD A ARRITMIAS VENTRICULARES Y MUERTE SUBITA CARDIACA. LAS VARIANTES DE NUCLEOTIDO UNICO (SNVS) EN REGIONES QUE CODIFICAN PARA CANALES IONICOS CARDIACOS EXPLICAN EL 25-30% DE LOS CASOS DE SBR. MAYORITARIAMENTE, ESTAS SNVS SE ENCUNTRAN EN EL GEN SCN5A, QUE CODIFICA PARA LA SUBUNIDAD ALFA DEL CANAL DE SODIO CARDIACO. SIN EMBARGO, EN UNA IMPORTANTE FRACCION DE PACIENTES DIAGNOSTICADOS, LA ETIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD ES AUN DESCONOCIDA. EN NUESTRO ESTUDIO RECIENTE (PINSACH-ABUIN ET AL, CELL REPORTS MEDICINE 2021), DEMOSTRAMOS QUE LA COMPOSICION DE UN HAPLOTIPO DE 7-SNVS EN EL LOCUS SCN5A-SCN10A SE ASOCIA A DISTINTAS SUSCEPTIBILIDADES DEL SBR. OBSERVAMOS QUE EL HAPLOTIPO MAS COMUN EN LA POBLACION EUROPEA, HAP1, ES MAS FRECUENTE EN PACIENTES CON SBR QUE EN INDIVIDUOS CONTROL, MIENTRAS QUE HAP2 Y HAP3 SON MAS COMUNES EN INDIVIDUOS CONTROL. MOSTRAMOS QUE HAP1 REPRESENTA UN HAPLOTIPO DE RIESGO SIGUIENDO UN MODELO DE HERENCIA RECESIVA, MIENTRAS QUE HAP2 Y HAP3 REPRESENTAN HAPLOTIPOS PROTECTORES. ESTE HALLAZGO REPRESENTA UN CAMBIO DE PARADIGMA EN LA GENETICA DE SBR Y SUGIERE QUE LA COMPOSICION DE HAPLOTIPOS PODRIA USARSE PARA LA EVALUACION DEL RIESGO DEL SBR. ADEMAS, LA OBSERVACION DE QUE LOS 7 SNVS SE ENCUENTRAN DENTRO DE UN ELEMENTO POTENCIADOR SUGIERE QUE LA COMPOSICION DEL HAPLOTIPO TENDRIA UN IMPACTO EN LA EXPRESION GENICA CARDIACA.POR OTRO LADO, HEMOS IDENTIFICADO UNA FAMILIA CON UNA VARIANTE PATOGENICA, NAV1.5_P.V1525M, RELACIONADA CON SBR. LOS ESTUDIOS ELECTROFISIOLOGICOS EN CARDIOMIOCITOS DERIVADOS DE CELULAS MADRE PLURIPOTENTES INDUCIDAS (HIPSC-CMS), MUESTRAN UN EFECTO DE DOMINANCIA NEGATIVA (DN) OBSERVADO COMO UNA DISMINUCION DRAMATICA DE LA CORRIENTE DE SODIO (INA). SIN EMBARGO, LA INA NO DISMINUYE EN HIPSC-CMS PORTADORAS DE LA VARIANTE JUNTO CON EL POLIMORFISMO PROTECTOR H558R. PROPONEMOS QUE EL EFECTO DN RESULTA DE LA FORMACION DE DIMEROS DE SUBUNIDADES ALFA V1525M Y WT, Y QUE EL RESCATE EJERCIDO POR H558R RESULTA DE SU INTERFERENCIA CON LA FORMACION DE DIMEROS.PARA VALIDAR ESTAS HIPOTESIS, EN PRIMER LUGAR, PROPONEMOS REALIZAR UN ANALISIS DE HAPLOTIPOS DEL LOCUS SCN5A-SCN10A EN UN GRUPO DE INDIVIDUOS CON SBR Y CONTROL UTILIZANDO SECUENCIACION DE LECTURA LARGA POR NANOPOROS. EN SEGUNDO LUGAR, PROPONEMOS ESTUDIAR A NIVEL FUNCIONAL LA ASOCIACION ENTRE EL RIESGO/PROTECCION AL SBR Y LA COMPOSICION DEL HAPLOTIPO MEDIANTE DOS ENFOQUES COMPLEMENTARIOS: USANDO HIPSC-CMS Y REALIZANDO UN ANALISIS CIS-EQTL CON DATOS GENOMICOS Y DE EXPRESION GENICA DE GTEX. EN TERCER LUGAR, PROPONEMOS EXAMINAR EL PAPEL DEL POLIMORFISMO H558R EN LA DIMERIZACION DEL CANAL. Y CUARTO, DETERMINAREMOS LA COMPOSICION DE HAPLOTIPOS DE ESTOS HIPSC-CM Y SUS NIVELES DE EXPRESION DE ARN DE SCN5A Y SCN10A-SHORT (NAV1.8-SHORT). TAMBIEN EVALUAREMOS EL EFECTO DEL PEPTIDO CORTO NAV1.8-SHORT EN LAS CORRIENTES NAV1.5 DE ESTAS CELULAS. ESTE ENFOQUE NOS PERMITIRA EVALUAR DIRECTAMENTE EN CARDIOMIOCITOS DERIVADOS DE PACIENTES LAS POSIBLES INTERACCIONES ENTRE FACTORES PROTECTORES Y DELETEREOS.ANTICIPAMOS QUE ESTA PROPUESTA AVANZARA NUESTRA COMPRENSION DEL PAPEL DEL HAPLOTIPO SCN5A-SCN10A EN EL RIESGO DE SBR Y PROPORCIONARA NUEVOS CONOCIMIENTOS SOBRE LOS MECANISMOS MOLECULARES SUBYACENTES A LAS ARRITMIAS CARDIACAS HEREDITARIAS. ADEMAS, PREVEMOS QUE ESTA PROPUESTA TENDRA UN IMPACTO IMPORTANTE EN EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE INDIVIDUOS CON SBR. RRITMIAS\DIMERIZACION DE CANALES DE SODIO\H558R\SCN10A\SCN5A\SECUENCIACION DE LECTURA LARGA\SNVS NO CODIFICANTES\HAPLOTIPOS\MUERTE SUBITA CARDIACA\SINDROME DE BRUGADA

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