CNS2023-143762
Financiado
Biología molecular y celular
LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES SON UN PROBLEMA DE SALUD PREVALENTE EN LA POBLACION HUMANA, CON 1 DE CADA 200 INDIVIDUOS SANOS PORTANDO MUTACIONES PATOGENICAS DE MTDNA. ESTOS TRASTORNOS VAN DESDE MIOPATIAS DEBILITANTES (POR EJEMPL...
LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES SON UN PROBLEMA DE SALUD PREVALENTE EN LA POBLACION HUMANA, CON 1 DE CADA 200 INDIVIDUOS SANOS PORTANDO MUTACIONES PATOGENICAS DE MTDNA. ESTOS TRASTORNOS VAN DESDE MIOPATIAS DEBILITANTES (POR EJEMPLO, OFTALMOPLEJIA EXTERNA PROGRESIVA) HASTA DEVASTADORES SINDROMES MULTISISTEMICOS DE INICIO TEMPRANO CON UNA ESPERANZA DE VIDA CORTA (POR EJEMPLO, SINDROME DE ALPERS). ADEMAS, LOS DEFECTOS EN EL MANTENIMIENTO DEL MTDNA TAMBIEN SE HAN RELACIONADO CON OTROS TRASTORNOS DESTACADOS COMO EL PARKINSON, ALZHEIMER, TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA, VARIOS TIPOS DE CANCER Y EL ENVEJECIMIENTO. LA CAUSA PRINCIPAL DE LOS DEFECTOS EN EL MANTENIMIENTO DEL MTDNA SON LOS FALLOS EN LA MAQUINARIA DE REPLICACION DEL MTDNA (REPLISOMA). LA HOLOENZIMA DE LA DNA POLIMERASA GAMMA (POLγ) ES EL NUCLEO DEL REPLISOMA Y PROPORCIONA MULTIPLES ACTIVIDADES MOLECULARES, INCLUYENDO LA EXTENSION Y CORRECCION DE ADN, EL BYPASS DE LESIONES, EL DESPLAZAMIENTO DE HEBRAS Y CAPACIDADES DE DEGRADACION DEL GENOMA EN CIERTAS SITUACIONES. ES IMPORTANTE DESTACAR QUE LA MAYORIA DE LAS MUTACIONES PATOGENICAS DEL REPLISOMA SE ACUMULAN EN POLγ, LO QUE RESALTA LA IMPORTANCIA DE SU FUNCION PARA LA INTEGRIDAD DEL GENOMA MITOCONDRIAL. SIN EMBARGO, DESCONOCEMOS LA BASE MOLECULAR DE LA PATOGENESIS.COMPRENDER LA BASE MOLECULAR DE LA FUNCION DE POLγ ES CRUCIAL PARA RACIONALIZAR LA PATOGENESIS DE LOS TRASTORNOS POLG Y PARA DISEÑAR TERAPIAS DIRIGIDAS EFECTIVAS. POR LO TANTO, LOS PRINCIPALES OBJETIVOS DE NUESTRA PROPUESTA SON DILUCIDAR LA ORGANIZACION ESTRUCTURAL Y LAS DINAMICAS OPERATIVAS DE POLγ EN EL CONTEXTO DE SUS DIVERSAS ACTIVIDADES Y SU RELEVANCIA PARA LA FISIOLOGIA CELULAR EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD. PARA ELLO, PROPONEMOS UN ENFOQUE INTERDISCIPLINARIO INTEGRADO QUE COMBINE CRIO-MICROSCOPIA ELECTRONICA, BIOQUIMICA, ESTUDIOS DE MOLECULAS INDIVIDUALES Y BIOLOGIA CELULAR. UTILIZANDO ESTE ENFOQUE, ESTUDIAREMOS VARIANTES DE POLγ TIPO SALVAJE Y PATOGENICAS QUE RESULTAN EN TRASTORNOS SEVEROS DE POLG PARA COMPRENDER LA BASE MOLECULAR Y ESTRUCTURAL DE SU FUNCIONAMIENTO, EL IMPACTO DE LAS MUTACIONES Y SU RELACION CON LA INTEGRIDAD DEL GENOMA MITOCONDRIAL Y LA BIOENERGETICA CELULAR. EN ULTIMA INSTANCIA, UTILIZAREMOS ESTE CONOCIMIENTO PARA DEFINIR BOLSILLOS ADECUADOS DENTRO DE LA POLIMERASA PARA INICIAR CAMPAÑAS VIRTUALES DE DETECCION DE FARMACOS Y ASI IDENTIFICAR NUEVAS TERAPIAS.EN RESUMEN, NUESTROS ESTUDIOS NOS PERMITIRAN DEFINIR UN MARCO ESTRUCTURAL PARA COMPRENDER LA FUNCION, COORDINACION Y REGULACION DE POLγ. ADEMAS, CON LA RACIONALIZACION DE LAS MUTACIONES PATOLOGICAS Y SUS CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS, PODREMOS COMPRENDER LA BASE MOLECULAR DE LOS TRASTORNOS DE REPLICACION DEL MTDNA CAUSADOS POR EL MAL FUNCIONAMIENTO DE POLγ, LO QUE SERA FUNDAMENTAL PARA DISEÑAR ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS NOVEDOSAS. MTDNA\BUSQUEDA DE FARMACOS\CRIOME\POLIMERASA DE ADN GAMMA\ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2023-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
189K€
Líder del proyecto
FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO...
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Perfil tecnológico
TRL
4-5
18M
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