Descripción del proyecto
LA CORRECTA ENTRADA Y PROGRESION A TRAVES DEL CICLO CELULAR REQUIERE UNA VIA RETINOBLASTOMA (RB)/E2F INTACTA. ESTA VIA SE VUELVE ABERRANTE EN CELULAS TUMORALES A TRAVES DE MECANISMOS QUE CONDUCEN A LA INACTIVACION DE RB Y A LA LIBERACION DE E2F. POR TANTO, SE HA PROPUESTO A LA INHIBICION DE LA ACTIVIDAD DE E2F COMO UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER. SIN EMBARGO, NO SE CONOCEN BIEN LOS MECANISMOS POR LOS QUE LOS FACTORES E2F (E2F1-8) CONTRIBUYEN A LA MALIGNIDAD. DE HECHO, NUESTRO GRUPO Y OTROS HAN REVELADO QUE LOS FACTORES E2F DESEMPEÑAN FUNCIONES TANTO SUPRESORAS COMO PROMOTORAS DE TUMORES, QUE PARECEN DEPENDER DEL CONTEXTO CELULAR ESPECIFICO Y DEL ESTADO DE ACTIVACION DE LAS VIAS QUE CONVERGEN EN ELLOS. ASI PUES, ES NECESARIO COMPRENDER MEJOR LA BIOLOGIA DE E2F PARA DISEÑAR ENFOQUES TERAPEUTICOS EFICACES CENTRADOS EN SU ACTIVIDAD.E2F1 Y E2F2 SON CONOCIDOS POR SU PAPEL CLAVE COMO REGULADORES POSITIVOS DE GENES IMPLICADOS EN LA REPLICACION DEL DNA Y EL CICLO CELULAR, Y LOS RATONES DEFICIENTES EN E2F1/2 RECAPITULAN ALGUNOS DE LOS DEFECTOS ESPERADOS EN LA PROGRESION DEL CICLO CELULAR. SIN EMBARGO, EN LOS ULTIMOS AÑOS HEMOS DESCRITO QUE ESTOS RATONES PRESENTAN FENOTIPOS INESPERADOS, INCLUYENDO CARACTERISTICAS COMO UNA ALTERACION DEL METABOLISMO LIPIDICO, UN SISTEMA INMUNITARIO HIPERREACTIVO O UNA PERDIDA DE LA ARQUITECTURA PANCREATICA. ADEMAS, LAS CELULAS DE CANCER COLORRECTAL DESPROVISTAS DE E2F1 Y E2F2 MUESTRAN SIGNOS DE ESTAR EXPERIMENTANDO UNA TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMA. ESTAS CARACTERISTICAS REFLEJAN LA COMPLEJIDAD DE LAS FUNCIONES QUE DESEMPEÑAN LOS FACTORES E2F1/2 IN VIVO, QUE VAN MAS ALLA DEL CONTROL DEL CICLO CELULAR. HEMOS IDENTIFICADO VARIOS GENES NO RELACIONADOS CON EL CICLO CELULAR QUE ESTAN REGULADOS POR E2F1/2 (CPT2, FAS, FASL, SLUG). CURIOSAMENTE, LA EXPRESION DE ESTOS GENES ESTA REPRIMIDA POR E2F1/2, LO QUE SUGIERE UN NUEVO MECANISMO DE REGULACION TRANSCRIPCIONAL MEDIADO POR E2F1/2. SIN EMBARGO, LOS MECANISMOS POR LOS QUE E2F1/2 REPRIME ESTE SUBCONJUNTO DE GENES NO REGULADORES DEL CICLO CELULAR NO SE HAN DILUCIDADO. POR SU PARTE, E2F7, EL MIEMBRO ATIPICO DE LA FAMILIA, ES UN INHIBIDOR DE GENES DE REPLICACION/REPARACION DEL DNA, ASI COMO DEL CICLO CELULAR. SIN EMBARGO, E2F7 CARECE DE UN DOMINIO REPRESOR TRANSCRIPCIONAL, Y SE SABE POCO SOBRE LOS MECANISMOS QUE SUBYACEN A SU FUNCION. RECIENTEMENTE, HEMOS IDENTIFICADO PROTEINAS QUE PARTICIPAN EN EL INTERACTOMA DE E2F7, INCLUYENDO COMPONENTES DE UN COMPLEJO DE HISTONAS METILTRANSFERASAS IMPLICADO EN LA ACTIVACION GENICA, ASI COMO CON COMPONENTES DE LA VIA DE REPARACION DEL DNA IMPLICADOS EN LA REPARACION DE ESCISION DE BASES. LOS MECANISMOS DE ESTAS INTERACCIONES CON E2F7, ASI COMO SU IMPACTO FUNCIONAL ESTAN AUN POR EXPLORAR.PARA ABORDAR ESTAS CUESTIONES, PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS:1. IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR LAS REDES DE REGULACION TRANSCRIPCIONAL QUE IMPLICAN A E2F1/2 EN LA TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMA Y EN EL DESARROLLO DE METASTASIS. 2. ELUCIDAR LAS REDES TRANSCRIPCIONALES REGULADAS POR E2F7 EN LA PROGRESION DEL CICLO CELULAR3. DEFINIR LAS REDES REGULADORAS DEPENDIENTES DE E2F7 QUE MODULAN LAS RESPUESTAS AL DAÑO DEL DNACREEMOS QUE LOS RESULTADOS DERIVADOS DE NUESTRO TRABAJO ARROJARAN LUZ SOBRE LOS MECANISMOS QUE SUBYACEN AL CONTROL QUE EJERCE E2F SOBRE LAS DECISIONES RELACIONADAS CON EL DESTINO CELULAR, UN CONOCIMIENTO IMPORTANTE PARA EL DISEÑO DE NUEVOS ENFOQUES TERAPEUTICOS ANTITUMORALES BASADOS EN LA BIOLOGIA DE E2F. 2F\INTERACTOMA\DAÑO AL DNA\PROTEOMICA\EMT\FACTOR DE TRANSCRIPCION\EXPRESION GENICA