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BFU2014-52529-R

Financiado

MECANISMOS DE ESTABILIZACION DE HORQUILLAS DE REPLICACION: REGULACION DE POLIMER...

MECANISMOS DE ESTABILIZACION DE HORQUILLAS DE REPLICACION: REGULACION DE POLIMERASAS REPLICATIVAS Y MODULACION DE LA TOPOLOGIA DE CROMATINA TRANSCRITA LA REPLICACION ES ESENCIAL PARA LA VIDA PERO PONE EN RIESGO LA INTEGRIDAD DEL GENOMA, ERRORES DURANTE LA REPLICACION SUBYACEN EN LA TRANSFORMACION MALIGNA Y EL DESARROLLO DE CANCER, LA REPLICACION OCURRE EN ESTRUCTURAS ESPECIALIZ... ver más

01/01/2014

USAL

Presupuesto desconocido

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SALAMANCA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 1147

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01

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Participantes

USAL

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SALAMANCA

Total investigadores 1147

Descripción del proyecto LA REPLICACION ES ESENCIAL PARA LA VIDA PERO PONE EN RIESGO LA INTEGRIDAD DEL GENOMA, ERRORES DURANTE LA REPLICACION SUBYACEN EN LA TRANSFORMACION MALIGNA Y EL DESARROLLO DE CANCER, LA REPLICACION OCURRE EN ESTRUCTURAS ESPECIALIZADAS (HORQUILLAS DE REPLICACION) EN LAS QUE EL ADN PARENTAL ES DUPLICADO CON ALTA FIDELIDAD Y PROCESIVIDAD, CONDICIONES QUE PERTURBAN LA SINTESIS DEL ADN CONLLEVAN LA DETENCION DE HORQUILLAS DE REPLICACION Y SU POTENCIAL COLAPSO, LAS HORQUILLAS COLAPSADAS ACUMULAN INTERMEDIARIOS DE REPLICACION ANOMALOS Y ROTURAS EN EL ADN DANDO LUGAR A MUTACIONES Y REORDENAMIENTOS DE CROMOSOMAS CARACTERISTICOS DEL CANCER, LAS CELULAS CUENTAN CON MECANISMOS DE ESTABILIZACION DE HORQUILLAS A FIN DE PROTEGER LA INTEGRIDAD DE SUS GENOMAS, ESTOS INCLUYEN EL CHECKPOINT DE REPLICACION Y FACTORES COMO EL COMPLEJO THO QUE ELIMINAN OBSTACULOS PARA LA PROGRESION DE HORQUILLAS,DATOS DEL EQUIPO DE INVESTIGACION INDICAN QUE LA RESECCION DE LAS CADENAS DE ADN NACIENTES POR LAS POLIMERASAS REPLICATIVAS EPSILON (POL E) Y DELTA (POL D) PODRIA SER UN DETERMINANTE FUNDAMENTAL DEL COLAPSO DE HORQUILLAS, CABE RESEÑAR QUE VARIAS SUBUNIDADES DE LOS COMPLEJOS DE POL E Y D SON FOSFORILADAS POR QUINASAS DE CHECKPOINT, SUGIRIENDO QUE LA MODULACION DE LA ACTIVIDAD DE LAS POLIMERASAS REPLICATIVAS ES ESENCIAL PARA SU FUNCION ESTABILIZADORA DE HORQUILLAS, UN OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES CARACTERIZAR LA CONTRIBUCION DE LA ACTIVIDAD EXONUCLEASA DE POLIMERASAS AL COLAPSO DE HORQUILLAS, SE ANALIZARA LA DINAMICA DE REPLICACION EN CONTEXTOS DEFECTIVOS EN LA REPUESTA DE CHECKPOINT Y EN LA ACTIVIDAD EXONUCLEASA DE POLIMERASAS REPLICATIVAS, SE IDENTIFICARAN LOS SITIOS DE FOSFORILACION DEPENDIENTES DE CHECKPOINT EN SUBUNIDADES DE POL E Y D, Y SE CARACTERIZARA SU IMPLICACION FUNCIONAL EN LA PROTECCION DE HORQUILLAS Y SU PAPEL EN LA REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE ESTAS POLIMERASAS,NUESTRO EQUIPO CUENTA CON DATOS GENETICOS QUE APUNTAN A UN PAPEL DE HPR1, SUBUNIDAD DEL COMPLEJO THO, EN LA MODULACION DE LA TOPOLOGIA DEL ADN, THO ACTUA A CABALLO ENTRE LA TRANSCRIPCION GENICA Y EL PROCESAMIENTO DEL ARNM, Y EVITA LA FORMACION DE HIBRIDOS DE ARN-ADN CO-TRANSCRIPCIONALES (LOOPS-R), LOS LOOPS-R DESESTABILIZAN HORQUILLAS DE REPLICACION Y DESENCADENAN INESTABILIDAD DE REGIONES TRANSCRITAS, NUESTRA HIPOTESIS SOSTIENE QUE UNA FUNCION TOPOLOGICA DE HPR1 PUEDE SER FUNDAMENTAL PARA EVITAR LA FORMACION DE LOOPS-R A TRAVES DE LA MODULACION DE ADN DESENROLLADO GENERADO TRAS LA BURBUJA DE TRANSCRIPCION, INVESTIGAREMOS ESTA POSIBILIDAD MEDIANTE LA CARACTERIZACION IN VIVO E IN VITRO DE LA CAPACIDAD DE HPR1 DE MODULAR LA TOPOLOGIA DE LA CROMATINA TRANSCRITA, TAMBIEN SE ESTUDIARA, DESDE UNA PERSPECTIVA GENOMICA, EL PAPEL DEL COMPLEJO THO EN SUSTENTAR LA TRANSCRIPCION Y EVITAR PROBLEMAS DE HORQUILLAS A TRAVES DE ESTA FUNCION NOVEDOSA DE HPR1,ESTAS CUESTIONES FUNDAMENTALES EN LOS CAMPOS DE REPLICACION DEL ADN, EXPRESION GENICA E INTEGRIDAD DEL GENOMA SE ESTUDIARAN MEDIANTE UNA APROXIMACION MULTIDISCIPLINAR QUE COMBINA TECNICAS GENETICAS, ENSAYOS IN VITRO, GENOMICA, VISUALIZACION DE INTERMEDIARIOS DE REPLICACION Y PROTEOMICA EN EL MODELO DE LEVADURA DE GEMACION, LOS FACTORES Y RUTAS CELULARES OBJETO DE ESTUDIO ESTAN CONSERVADAS EN HUMANO Y HAN SIDO IMPLICADOS EN LA SUPRESION DEL CANCER, SE ESPERA, POR TANTO, QUE EL PRESENTE PROYECTO AVANCE EL CONOCIMIENTO ACTUAL DEL PROCESO DE TRANSFORMACION MALIGNA Y PERMITA EL EVENTUAL DESARROLLO DE TERAPIAS CONTRA EL CANCER MAS EFICACES REPLICACIÓN\HORQUILLA REPLICATIVA\ESTRÉS REPLICATIVO\INESTABILIDAD GENÓMICA\TOPOLOGÍA DEL ADN\POL EPSILON/DELTA\HPR1

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