Descripción del proyecto
NUESTRO GRUPO TIENE UN LARGO HISTORIAL EN EL ESTUDIO MOLECULAR DEL CANCER COLORRECTAL EN GENERAL, Y EN PARTICULAR EN EL PAPEL DE LOS RECEPTORES TIROSINA QUINASA EPH EN EL PROCESO ONCOGENICO EN ESTE ORGANO, LA VIA DE SEÑALIZACION DE LOS RECEPTORES EPH TIENE UN IMPORTANTE PAPEL EN LA ARQUITECTURA Y LA ACTIVIDAD PROLIFERATIVA DEL EPITELIO INTESTINAL NORMAL, NUESTRO GRUPO Y OTROS, HAN COMENZADO A PROFUNDIZAR EN EL IMPORTANTE PAPEL DE ESTA VIA DE SEÑALIZACION EN EL PROCESO TUMOROGENICO DEL EPITELIO INTESTINAL, RECIENTEMENTE, HEMOS DESCRITO LA FUNCION SUPRESORA DE TUMORES DE EPHB4 ASI COMO NUEVOS MECANISMOS DE INACTIVACION DE EPHB2 (OTRO GEN SUPRESOR DE TUMORES) DURANTE LA PROGRESION TUMORAL DE LA MUCOSA COLORRECTAL (ALAZZOUZI ET AL,, 2005B; DAVALOS ET AL,, 2006; DAVALOS ET AL,, 2007), EN UN RECIENTE ESTUDIO EN EL QUE SE LLEVO A CABO UN ¿SCREENING¿ MASIVO DEL GENOMA COMPLETO SE HA REPORTADO QUE EPHB6 Y EPHA3 ESTAN ENTRE LOS GENES MAS FRECUENTE MUTADOS EN TUMORES COLORRECTALES, CON FRECUENCIAS MUTACIONALES (ESTIMADAS EN APROXIMADAMENTE EL 13%) POR ENCIMA DE GENES SUPRESORES DE TUMORES BIEN CARACTERIZADOS COMO SMAD2, SMAD4 O TGFR2, ESTOS ESTUDIOS HAN IDENTIFICADO A EPHB6 Y EPHA3 COMO DOS NUEVOS GENES IMPORTANTES PARA EL PROCESO ONCOGENICO COLORRECTAL, EN ESTE ESTUDIO SE PROPONE EL ESTUDIO EN PROFUNDIDAD DEL PAPEL DE ESTOS DOS RECEPTORES EPH EN EL PROCESO TUMORIGENICO COLORRECTAL, PARA ELLO PROPONEMOS:A) INVESTIGAR LOS MECANISMOS DE INACTIVACION DURANTE LA PROGRESION TUMORAL, INCLUIDOS LOS MECANISMOS GENETICOS, EPIGENETICOS ASI COMO EL SILENCIAMIENTO TRANSCRIPCIONAL; B) ESTUDIAR EL PAPEL FUNCIONAL DE ESTOS RECEPTORES DE EPH, COMO GENES SUPRESORES DE TUMORES EN EL CANCER COLORRECTAL, UTILIZANDO NUEVOS SISTEMAS IN VITRO, UN MODELO DE XENOINJERTOS Y MODELOS KNOCKOUT MURINOS; C) EL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES SUBYACENTES A LA FUNCION BIOLOGICA DE ESTOS RECEPTORES EPH DURANTE LA TUMORIGENESIS COLORRECTAL, Y D) LA INVESTIGACION DE LA POSIBLE UTILIDAD DE EPHB6 Y EPHA3 COMO BIOMARCADORES CAPACES DE PREDECIR EL PRONOSTICO DE PACIENTES CON CANCER COLORRECTAL,NUESTRO GRUPO TIENE UNA EXTENSA EXPERIENCIA Y PROFUNDO CONOCIMIENTO DE ESTE CAMPO DE INVESTIGACION, ADEMAS, TENEMOS EXPERIENCIA DEMOSTRABLE CON TODOS LOS ENFOQUES TECNICOS DESCRITOS EN LA METODOLOGIA (VER CV DEL INVESTIGADOR PRINCIPAL), ASIMISMO, HEMOS ESTABLECIDO COLABORACIONES FORMALES CON LOS GRUPOS QUE GENERARON Y CARACTERIZARON LOS MODELOS MURINOS KNOCKOUT DE EPHB6 Y EPHA3 QUE NOS DAN LA OPORTUNIDAD (EN EXCLUSIVA) DE LLEVAR A CABO LOS EXPERIMENTOS FUNCIONALES CLAVE PARA LOS ESTUDIOS FUNCIONALES PROPUESTOS (VER CARTAS DE APOYO), POR LO TANTO, CREEMOS QUE ESTE PROYECTO ES DE GRAN INTERES Y DE ALTO IMPACTO POTENCIAL EN EL CAMPO DE ESTUDIO, Y ESTAMOS EN UNA POSICION UNICA PARA LLEVAR A CABO EL PROYECTO PROPUESTO, ADEMAS, LA EXPRESION DE EPHB6 Y EPHA3 PODRIA ESTAR ASOCIADA CON EL PRONOSTICO DEL PACIENTE, Y POR LO TANTO, EXISTE LA POSIBILIDAD DE PATENTAR NUEVOS BIOMARCADORES DE PRONOSTICO (COMO HEMOS HECHO ANTERIORMENTE PARA EPHB4: PCT/EP2007/056222), Cancer colorectal\receptores EPH\supresor de tumores