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RTI2018-093596-B-I00

Financiado

LOS PERICITOS DERIVADOS DE GLIOBLASTOMA REGULAN LA EFICIENCIA VASCULAR: IMPLICAC...

LOS PERICITOS DERIVADOS DE GLIOBLASTOMA REGULAN LA EFICIENCIA VASCULAR: IMPLICACIONES EN TERAPIA LA NUEVA CLASIFICACION DE LOS GLIOMAS DISTINGUE ENTRE GLIOMAS CON O SIN MUTACIONES EN IDH1/2, LOS DOS SUBTIPOS TIENEN UN PRONOSTICO MUY DIFERENTE, Y EL MECANISMO SUBYACENTE PARA ESTE COMPORTAMIENTO CLINICO AUN SE DESCONOCE, EN NUE... ver más

01/01/2018

ISCIII

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (ISCIII) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 23M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01

0% 100%

Participantes

ISCIII

Lider

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Líder del proyecto

INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (ISCIII)

TRL 4-5 | 23M€

Presupuesto del proyecto 121K€

Descripción del proyecto LA NUEVA CLASIFICACION DE LOS GLIOMAS DISTINGUE ENTRE GLIOMAS CON O SIN MUTACIONES EN IDH1/2, LOS DOS SUBTIPOS TIENEN UN PRONOSTICO MUY DIFERENTE, Y EL MECANISMO SUBYACENTE PARA ESTE COMPORTAMIENTO CLINICO AUN SE DESCONOCE, EN NUESTRO PROYECTO ANTERIOR, ESTUDIAMOS LA PARTICIPACION DEL MICROAMBIENTE TUMORAL EN GLIOMAGENESIS, CONSIDERANDO LAS PARTICULARIDADES DEL TEJIDO CEREBRAL: UNA RICA MATRIZ EXTRACELULAR, ANGIOGENESIS FLORIDA Y UNA ALTA PROPORCION DE PERICITOS/ENDOTELIO, LO QUE CONFIERE UN FUERTE SOPORTE A LA BARRERA HEMATONCEFALICA (BHF), NOSOTROS DEMOSTRAMOS QUE LAS CELULAS TUMORALES PARTICIPAN EN LA VASCULATURA DEL GLIOMA, EN UN PROCESO DEPENDIENTE DE LA ACTIVIDAD DE EGFR, EGFR APARECE AMPLIFICADO Y/O MUTADO EN MAS DE LA MITAD DE LOS GLIOMAS, ESTE RECEPTOR PUEDE MODULAR EL PROCESO DE TRANS-DIFERENCIACION DE CELULAS TUMORALES EN PERICITOS, DENOMINAMOS AQUI, GDPS (GLIOMA-DERIVED-PERICYTES), LOS GDPS SON CELULAS TUMORALES CON CARACTERISTICAS MESENQUIMALES Y SU GENERACION ESTA DETERMINADA POR LA ACTIVIDAD DE EGFR A TRAVES DE NF-KB/TAZ, ESTOS GDPS SE LOCALIZAN EN CONTACTO CON LAS CELULAS ENDOTELIALES EN TUMORES CON EGFR MUTANTE, CONFIRIENDO ESTABILIDAD A LOS VASOS Y FAVORECIENDO LA PROLIFERACION DEL GLIOMA, POR EL CONTRARIO, EN TUMORES CON EGFR AMPLIFICADO, LOS GDPS SE DESLOCALIZAN Y SE OBSERVAN VASOS ROTOS, CON PERDIDA DE INTEGRIDAD DE BHF, POR OTRO LADO, NOSOTROS HEMOS OBSERVADO QUE LA EXPRESION DE TAU, UNA PROTEINA ASOCIADA A LOS MICROTUBULOS E IMPLICADA EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, ES REGULADA POR LAS MUTACIONES EN IDH1/2, DEBIDO A QUE INDUCEN LA METILACION DE SU PROMOTOR, ADEMAS, TAU ESTA SOBRE-EXPRESADO EN LOS GLIOMAS QUE NO PRESENTA MUTACIONES EN EGFR, Y ES CAPAZ DE INHIBIR LA ACTIVACION DE EGFR (EGFR-WT), LO CUAL REDUCE LOS NIVELES NF-KB/TAZ, IMPIDIENDO LA GENERACION DE GDP Y FAVORECIENDO UNA VASCULATURA NORMALIZADA, TIPICA DE LOS GLIOMAS MENOS AGRESIVOS, ASI, NOSOTROS CONCLUIMOS QUE TAU FUNCIONA COMO UN FRENO PARA EL DESARROLLO DE GLIOMAS DE ALTO GRADO, EN BASE A ESTOS DATOS, PODEMOS DEFINIR TRES TIPOS DE GLIOMAS BASADOS EN LA VASCULATURA: TUMORES EGFR-MUTANTES, CON NEO-ANGIOGENESIS, TUMORES EGFRAMP/IDHWT CON VASCULATURA ABERRANTE Y TUMORES EGFRAMP-WT/IDHMUT CON VASCULATURA NORMALIZADA, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS REVISAR LAS HERRAMIENTAS DE DIAGNOSTICO PARA PACIENTES CON GLIOMA A FIN DE ENCONTRAR PARAMETROS ASOCIADOS A ESTOS SUBTIPOS VASCULARES, ADEMAS, REALIZAREMOS UN ESTUDIO BASADO EN LA TRANSCRIPTOMICA (POOLED-RNASEQ AND SINGLE CELL SEQUENCING) Y ANALISIS DE MICROSCOPIA INTRAVITAL PARA DESCRIBIR LA FUNCION DE LOS DIFERENTES GDPS, TENIENDO EN CUENTA QUE LOS GDPS DETERMINAN LA ESTABILIDAD DE LA BHF, LO QUE AFECTA LA AGRESIVIDAD TUMORAL Y EL SUMINISTRO DE FARMACOS, ANALIZAREMOS EL EFECTO DE LA ELIMINACION DE GDPS EN EL CRECIMIENTO DEL GLIOMA Y EN LA RESPUESTA A TERAPIAS CITOTOXICAS Y ANTI-ANGIOGENICAS, PARA ESTO, CONTAMOS CON UNA AMPLIA COHORTE DE MUESTRAS Y VARIOS XENO-INJERTOS DERIVADOS DE PACIENTES Y MODELOS MURINOS SINGENICOS, FINALMENTE, SOBRE LA PREMISA DE QUE LA VASCULATURA TUMORAL RESTRINGE LA ENTRADA DE LAS CELULAS INMUNES, PRETENDEMOS EVALUAR EL COMPONENTE INMUNE EN LOS TRES SUBTIPOS DIFERENTES DE GLIOMA Y SU RESPUESTA A LAS INMUNOTERAPIAS (INHIBIDORES DE LOS CHECK-POINT INMUNES), CREEMOS QUE NUESTROS RESULTADOS PODRIAN TENER UN GRAN IMPACTO EN LA ESTRATIFICACION DE LOS GLIOMAS HUMANOS Y EN EL DISEÑO DE TERAPIAS SINERGICAS ADAPTADAS A CADA SUBTIPO DE PACIENTE, MAS EFICIENTES, GLIOMA\IDH1/2MUT\TAU (MAPT)\EGFR\PERICITOS DERIVADOS DE GLIOMA (GDP)\VASCULOGÉNESIS\BARRERA HEMATOENCEFÁLICA\MICROAMBIENTE TUMORAL

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