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RTI2018-095572-B-I00

Financiado
INTERACCION AUTOFAGIA-INFLAMASOMA COMO DIANA TERAPEUTICA EN LA ENFERMEDAD DE ALZ...
LA NEUROINFLAMACION ES UNA CARACTERISTICA PATOLOGICA CLAVE DE LA EA RESULTADO DE LA PRESENCIA DE MICROGLIA Y ASTROCITOS ACTIVADOS, SIN EMBARGO, SE DESCONOCE QUE FACTORES CAMBIAN EL FENOTIPO GLIAL PASANDO DE UNA FUNCION FAGOCITICA... LA NEUROINFLAMACION ES UNA CARACTERISTICA PATOLOGICA CLAVE DE LA EA RESULTADO DE LA PRESENCIA DE MICROGLIA Y ASTROCITOS ACTIVADOS, SIN EMBARGO, SE DESCONOCE QUE FACTORES CAMBIAN EL FENOTIPO GLIAL PASANDO DE UNA FUNCION FAGOCITICA PROTECTORA A UNA RESPUESTA INFLAMATORIA, ESTUDIOS RECIENTES MUESTRAN COMO LA GENERACION DE ROS MITOCONDRIALES INDUCE LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA NLRP3 Y LA LIBERACION DE CITOQUINAS, TAMBIEN SE HA RELACIONADO CAMBIOS EN LA AUTOFAGIA CON LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA, EN TRABAJOS PREVIOS HEMOS GENERADO UN RATON QUE COMBINA LA SOBREEXPRESION DE SREBP-2 CON LAS FORMAS DE APP Y PS1 MUTADAS, Y QUE HA SIDO FUNDAMENTAL PARA ENTENDER LA CONTRIBUCION DEL COLESTEROL EN LA EA, NUESTROS ESTUDIOS MUESTRAN COMO EL COLESTEROL EMPEORA LOS SIGNOS PATOLOGICOS DE LA EA, FAVORECIENDO LA DISFUNCION MITOCONDRIAL INDUCIDA POR BETA AMILOIDE (AB) E IMPIDIENDO UNA CORRECTA ELIMINACION AUTOFAGICA DE AB, UN VINCULO SIMILAR SE PUEDE ESTABLECER ENTRE HIPOXIA Y EA, UN MENOR SUMINISTRO DE O2 EN CEREBRO DESENCADENA NEURODEGENERACION Y, AUNQUE SE DESCONOCEN LOS MECANISMOS EXACTOS, SE SABE QUE LA HIPOXIA INDUCE ROS MITOCONDRIAL Y AUTOFAGIA, EN BASE A ESTOS DATOS NUESTRA HIPOTESIS PREDICE QUE EL COLESTEROL Y LA HIPOXIA, AL REGULAR EL ESTRES OXIDATIVO MITOCONDRIAL Y LA AUTOFAGIA, SON FACTORES CLAVES EN LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA CONTRIBUYENDO A UN BUCLE AUTOGENERADOR DE INFLAMACION, LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS SON:OBJETIVO #1 ¿REGULA EL COLESTEROL DEL CEREBRO LA INTERACCION AUTOFAGIA-INFLAMASOMA?, ANALIZAREMOS LA EXPRESION DE LOS COMPONENTES DEL INFLAMMASOMA Y SU ENSAMBLAJE EN CEREBRO Y CULTIVOS NEURONALES/MICROGLIALES DE RATONES APP/PS1/SREBP-2, ESTABLECIDO EL VINCULO ENTRE COLESTEROL E INFLAMASOMA, EVALUAREMOS EL EFECTO DE UNA AUTOFAGIA DEFECTUOSA RESULTADO DE UN COLESTEROL ELEVADO SOBRE LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA, LA RECUPERACION DEL GSH MITOCONDRIAL (MGSH) MEDIANTE TRATAMIENTO CON ESTER ETILICO DE GSH AYUDARA A DILUCIDAR EL PAPEL DEL ESTRES OXIDATIVO MITOCONDRIAL, TAMBIEN ANALIZAREMOS LA INTERACCION AUTOFAGIA-INFLAMASOMA EN MUESTRAS HUMANAS, LOS CAMBIOS SE CORRELACIONARAN CON LOS NIVELES DE COLESTEROL EN MEMBRANAS LISOSOMALES/MITOCONDRIALES,OBJETIVO #2 ¿LA AUTOFAGIA INDUCIDA POR HIPOXIA CONTRIBUYE A LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA? LA INDUCCION DE AUTOFAGIA POR HIPOXIA (2%) SE EVALUARA EN CULTIVOS NEURONALES/MICROGLIALES, EMPLEAREMOS ESTRATEGIAS DE SILENCIAMIENTO CONTRA PROTEINAS AUTOFAGICAS ESPECIFICAS PARA ESTUDIAR COMO LOS CAMBIOS EN EL FLUJO AUTOFAGICO AFECTAN LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA,OBJETIVO #3 EXAMINAR EL PAPEL DE LA NECROPTOSIS EN LA NEUROINFLAMACION Y SU REGULACION POR COLESTEROL/HIPOXIA, LA ACTIVACION DEL NECROSOMA SE ANALIZARA EN CEREBRO DE RATONES APP/PS1/SREBP-2 Y EN CULTIVOS NEURONALES EXPUESTOS A AB/TNF±QVD±LCL161, IDENTIFICAREMOS LOS MECANISMOS DEPENDIENTES DE COLESTEROL/HIPOXIA QUE DESENCADENAN LA NECROPTOSIS, SE UTILIZARAN MEDIOS CONDICIONADOS PARA EVALUAR LA RESPUESTA MICROGLIAL A LOS DAMPS Y CITOQUINAS LIBERADOS POR NEURONAS NECROPTOTICAS, EL EFECTO PROTECTOR DE LA NECROSTATINA-1 SE PROBARA IN VIVO EN RATONES APP/PS1/SREBP-2,OBJETIVO #3 EVALUAR EL USO DEL ACIDO OMEGA-3 DOCOSAHEXAENOICO COMO HERRAMIENTA TERAPEUTICA PARA REVERTIR LA NEUROINFLAMACION, SE ANALIZARA EL EFECTO DEL TRATAMIENTO CON DHA SOBRE LA ALTERACION DEL FLUJO AUTOFAGICO Y LA DISMINUCION DEL MGSH INDUCIDA POR NIVELES ALTOS DE COLESTEROL, CORRELACIONAREMOS ESTOS RESULTADOS CON EL EFECTO DEL DHA SOBRE LA ACTIVACION DEL INFLAMASOMA Y NECROPTOSIS ESTRÉS OXIDATIVO\MITOCONDRIA\NECROPTOSIS\BETA AMILOIDE\ÁCIDO GRASO OMEGA-3 PUFAS\ÁCIDO DOCOSAHEXAENOICO ver más
01/01/2018
CSIC
133K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 133K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M