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BFU2015-66926-P

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INHIBICION DE GSK3BETA POR P38 MAPK: CONSECUENCIAS PARA LA SUPERVIVENCIA NEURONA...

INHIBICION DE GSK3BETA POR P38 MAPK: CONSECUENCIAS PARA LA SUPERVIVENCIA NEURONAL LA PROTEINA GLUCOGENO SINTASA QUINASA 3 (GSK3) DISMINUYE LA SUPERVIVENCIA NEURONAL, INHIBE LA NEUROGENESIS Y FAVORECE LA NEUROINFLAMACION, AUNQUE GSK3BETA ES LA ISOFORMA MAYORITARIA EN CEREBRO Y SU SOBREACTIVACION CAUSA MUERTE NEU... ver más

01/01/2015

UCLM

160K€

Presupuesto del proyecto: 160K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 2587

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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UCLM

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 2587

Presupuesto del proyecto 160K€

Descripción del proyecto LA PROTEINA GLUCOGENO SINTASA QUINASA 3 (GSK3) DISMINUYE LA SUPERVIVENCIA NEURONAL, INHIBE LA NEUROGENESIS Y FAVORECE LA NEUROINFLAMACION, AUNQUE GSK3BETA ES LA ISOFORMA MAYORITARIA EN CEREBRO Y SU SOBREACTIVACION CAUSA MUERTE NEURONAL EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, LA FALTA DE INHIBIDORES ESPECIFICOS DE GSK3BETA LIMITA SU VALOR POTENCIAL COMO DIANA TERAPEUTICA,GSK3 ESTA CONSTITUTIVAMENTE ACTIVADA, SIENDO BIEN CONOCIDO QUE LA FOSFORILACION DEL RESIDUO SER9 POR AKT INACTIVA TANTO GSK3ALFA COMO BETA, SIN EMBARGO, LA INTEGRANTE DE NUESTRO EQUIPO M, RINCON (UNIVERSIDAD DE VERMONT) HA ENCONTRADO UNA RUTA ALTERNATIVA DE INACTIVACION POR FOSFORILACION DE SER389 QUE ES ESPECIFICA DE GSK3BETA Y ES INDUCIDA POR P38 MAPK EN RESPUESTA A LA ROTURA DE LA DOBLE CADENA DE ADN (DSBS), AUNQUE LAS CONSECUENCIAS DE LA INHIBICION DE GSK3BETA POR P38 MAPK EN CEREBRO ESTAN INEXPLORADAS, NUESTROS DATOS PRELIMINARES INDICAN QUE: 1) EL CEREBRO PRESENTA NIVELES DE FOSFO-SER389 GSK3BETA INUSUALMENTE ALTOS; 2) FOSFO-SER389 SE INDUCE EN CULTIVOS DE PRECURSORES NEURALES EN RESPUESTA A AGENTES QUE PRODUCEN DSBS; 3) LA INHIBICION DE GSK3BETA MEDIANTE UN PEPTIDO QUE CONTIENE FOSFO-SER389 EN SU SECUENCIA PROTEGE DE LA MUERTE CAUSADA POR DSBS EN UNA LINEA CELULAR; 4) LA SUSTITUCION DE SER389 EN RATONES KNOCKIN (KI) PARA ANULAR LA REGULACION DE GSK3BETA POR P38 MAPK AUMENTA LA DEGENERACION NEURONAL, ANTICIPANDO UN EFECTO NEUROPROTECTOR; 5) MCL-1 ES UN FATOR ANTIAPOPTOTICO DISMINUIDO EN EL HIPOCAMPO DE LOS RATONES KI SER389-GSK3BETA; Y 6) LA LOCALIZACION DE FOSFO-SER389 GSK3BETA ES PREDOMINANTEMENTE NUCLEAR, SUGIRIENDO POSIBLES EFECTOS TRANSCRIPCIONALES, POR ELLO, NUESTRA HIPOTESIS DE PARTIDA ES QUE LA INACTIVACION ESPECIFICA DE GSK3BETA POR P38 MAPK EN EL SISTEMA NERVIOSO PODRIA FAVORECER LA SUPERVIVENCIA DE CELULAS EXPUESTAS A DAÑOS EN EL ADN, LO QUE ES ESPECIALMENTE RELEVANTE EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS,NUESTRO OBJETIVO GLOBAL ES CARACTERIZAR LA INACTIVACION DE GSK3BETA POR P38 MAPK COMO POSIBLE MECANISMO NEUROPROTECTOR, PARA ELLO PROPONEMOS PRIMERO MAPEAR LA DISTRIBUCION DE FOSFO-SER389 GSK3BETA EN CEREBRO, ESTUDIAR SU REGULACION POR AGENTES GENOTOXICOS QUE FOSFORILEN GSK3BETA MEDIANTE ACTIVACION DE P38 MAPK, Y VALORAR LA CAPACIDAD DE INHIBICION DE GSK3BETA POR PEPTIDOS QUE CONTIENEN EL RESIDUO SER389 FOSFORILADO POR P38 MAPK, SEGUIDAMENTE ANALIZAREMOS LAS POSIBLES ACCIONES ANTIAPOPTOTICAS DE LA VIA P38 MAPK-GSK3BETA EN EL SISTEMA NERVIOSO COMPARANDO LA MUERTE CELULAR DE RATONES KI SER389-GSK3BETA Y SILVESTRES; EXAMINAREMOS EL EFECTO DE AGENTES GENOTOXICOS SOBRE LA VIABILIDAD DE CELULAS PRECURSORAS NEURALES CULTIVADAS A PARTIR DEL CEREBRO DE ESTOS MISMOS RATONES; Y USAREMOS LA TECNICA RNA-SEQ PARA ENCONTRAR GENES DIFERENCIALMENTE EXPRESADOS EN RATONES KI SER389-GSK3BETA Y SILVESTRES, FINALMENTE DETERMINAREMOS SI LA VIA P38 MAPK-GSK3BETA INFLUYE EN LA SUPERVIVENCIA NEURONAL EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, PARA ELLO CRUZAREMOS RATONES KI SER389-GSK3BETA CON APP/PS1, Y VALORAREMOS PARAMETROS RELACIONADOS CON LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD EN LA CEPA RESULTANTE, ACABAREMOS TESTANDO LA EFICACIA DEL PEPTIDO INHIBIDOR DE GSK3BETA DESARROLLADO, ESTUDIANDO SUS POSIBLES EFECTOS SOBRE LA PATOLOGIA DEL RATON APP/PS1, POR TANTO, ESTE PROYECTO ESTA DISEÑADO PARA CARACTERIZAR UNA NUEVA VIA DE REGULACION DE GSK3BETA EN EL SISTEMA NERVIOSO, SU RELACION CON ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, Y SU POSIBLE APLICACION AL DESARROLLO DE INHIBIDORES ESPECIFICOS DE GSK3BETA, GSK3BETA\P38 MAPK\ESTRÉS CELULAR\DSBS\APOPTOSIS\NEURODEGENERACIÓN\ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

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