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SAF2012-33747

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IMPORTANCIA DE LOS MECANISMOS DE DEGRADACION DE PROTEINAS EN LA NEURODEGENERACIO...

IMPORTANCIA DE LOS MECANISMOS DE DEGRADACION DE PROTEINAS EN LA NEURODEGENERACION CAUSADA POR EL ETANOL: PAPEL DE LOS RECEPTORES TLR4 EL ABUSO AL ALCOHOL PUEDE PRODUCIR DAÑO CEREBRAL Y NEURODEGENERACION. LOS MECANISMOS QUE SUBYACEN A ESTOS EFECTOS SON POCO CONOCIDOS. POR PRIMERA VEZ HEMOS DEMOSTRADO, QUE EL ETANOL ACTIVA EL SISTEMA INMUNE INNATO EN CEREBRO Y LOS... ver más

01/01/2012

Fundación de la Co...

211K€

Presupuesto del proyecto: 211K€

Líder del proyecto

Fundación de la Comunidad Valenciana Centro d... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 130K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2012-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

Fundación de la Comunidad Valenciana Centro d... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 130K€

Presupuesto del proyecto 211K€

Descripción del proyecto EL ABUSO AL ALCOHOL PUEDE PRODUCIR DAÑO CEREBRAL Y NEURODEGENERACION. LOS MECANISMOS QUE SUBYACEN A ESTOS EFECTOS SON POCO CONOCIDOS. POR PRIMERA VEZ HEMOS DEMOSTRADO, QUE EL ETANOL ACTIVA EL SISTEMA INMUNE INNATO EN CEREBRO Y LOS RECEPTORES TLR4 EN CELULAS GLIALES, PRODUCIENDO GLIOSIS, NEUROINFLAMACION, DAÑO NEURAL, CAMBIOS EN LA MIELINA Y NEURODEGENERACION (ALFONSO-LOECHES ET AL.J.NEUROCI, 2010). LA DEGRADACION DE PROTEINAS (DP) JUEGA UN IMPORTANTE PAPEL TANTO EN LA NEURODEGENERACION COMO EN LA REGULACION DE LA INMUNIDAD INNATA Y EN LA RESPUESTA DE LOS TLRS. EVIDENCIAS RECIENTES INDICAN LA PARTICIPACION DE LA DP EN LA HEPATOPATIA ALCOHOLICA, Y EVIDENCIAS DE NUESTRO GRUPO SUGIEREN QUE EL ETANOL TAMBIEN INDUCE ALTERACIONES EN LA DP EN CEREBRO. BASADOS EN ESTOS DATOS LA HIPOTESIS QUE PLANTEAMOS EN ESTE PROYECTO ES QUE EL ETANOL A TRAVES DE LA ACTIVACION DE LA VIA DE SEÑALIZACION DE LOS TLRS INDUCE NEUROINFLAMACION, ESTRES OXIDATIVO, ACUMULACION DE PROTEINAS OXIDADAS Y NEURODEGENERACION, Y QUE ESTOS EFECTOS PODRIA PARTICIPAR ALTERACIONES EN LA HOMEOSTASIS DE PROTEINAS Y SU DEGRADACION. LA ACUMULACION DE PROTEINAS Y RESTOS CELULARES PODRIAN ACTIVAR A LOS TLRS AMPLIFICANDO EL DAÑO INICIAL QUE INDUCE EL ALCOHOL EN CEREBRO. POR TANTO, NUESTROS OBJETIVOS PRETENDEN EVALUAR EL EFECTO DEL ALCOHOL SOBRE LAS DOS PRINCIPALES VIAS REDEGRADACION DE PROTEINA, LA VIA UBIQUITINA-PROTEASOMA (UP) Y LA VIA DE AUTOFAGIA/LISOSOMA (AL) EN CORTEZA CEREBRAL (HOMOGENEIZADOS E HISTOQUIMICA) DE RATONES TLR4+/+ Y TLR4-/- (TRATADOS O NO CON ETANOL DURANTE 5 MESES), Y EN CULTIVOS PRIMARIOS DE ASTROCITOS, MICROGLIA Y NEURONAS OBTENIDOS DE TLR4+/+ Y TLR4-/- TRATADOS CON ETANOL. LOS OBJETIVOS CONCRETOS SON: 1) EVALUAR SI EL ALCOHOL AFECTA LA VIA UP MEDIANTE LA MEDIDA DE: 1A) LA EXPRESION DE LAS DIFERENTES SUBUNIDADES DEL PROTEASOMA 20S CONSTITUTIVO (BETA 1,BETA 2,BETA 5,ALPHA 2, ALPHA4...) 1) Y DEL INMUNOPROTEASOMA (BETA 1I, BETA2I Y BETA5I); 1B) LA EXPRESION DE LAS SUBUNIDADES (RPT2, RPT3) DE LA PROTEINA 19S REGULADORA DEL PROTEASOMA 26S; 1C) LOS NIVELES DE LAS SUBUNIDADES PA28ALPHA Y PA28BETA; 1D) LAS ACTIVIDADES DEL INMUNOPROTEASOMA (EJ., ACTIVIDADES QUIMOTRIPSINA, PGPH Y TRIPSINA); Y 1E) LOS NIVELES DE PROTEINAS TOTALES UBIQUITINADAS. TODOS LOS EXPERIMENTOS SE REALIZARAN EN PRESENCIA DE INHIBIDORES DEL PROTEASOMA. 2) ANALIZAR EL EFECTO DEL ETANOL SOBRE LA VIA AL MEDIANTE EL ANALISIS DE: 2A) LOS NIVELES DE LC3-II Y DE P-62/SQSTM1, 2B) LAS ACTIVIDADES Y LOS NIVELES DE CATEPSINA B, D, H, L, 2C) EL NUMERO DE LISOSOMAS SE EVALUARA COMO MEDIDA DE LA ACTIVIDAD LISOSOMAL. LOS EXPERIMENTOS SE EVALUARAN EN PRESENCIA DE INHIBIDORES LISOSOMALES. 3) PRETENDEMOS ANALIZAR UNA APROXIMACION TERAPEUTICA QUE PERMITAN REVERTIR O PREVENIR LA NEUROINFLAMACION Y EL DAÑO CEREBRAL INDUCIDO POR EL ETANOL. PARA ELLO, DEPENDIENDO DE LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN LOS CULTIVOS CELULARES Y LA PARTICIPACION DEL UP Y/O AL, ADMINISTRAREMOS A RATONES (TLR4+/+ Y TLR4-/-) TRATADOS CON ALCOHOL, INHIBIDORES O ACTIVADORES DE AMBAS VIAS PROTEOLITICAS, ASI COMO MINOCICLINA (INHIBIDOR DE LA ACTIVACION DE LA MICROGLIA Y LA NEUROINFLAMACION). ESPERAMOS QUE LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO PUEDAN PROPORCIONAR UN MEJOR CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA NEURODEGENERACION CAUSADA POR EL CONSUMO DE ALCOHOL Y EVALUAR UN TRATAMIENTO PARA PREVENIR O RESTAURAR LA NEUROINFLAMACION Y NEURODEGENERACION INDUCIDA POR EL ABUSO DE CONSUMO DE ALCOHOL.

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