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IMPLICACION DE LA ISOFORMA JNK3 EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: EVALUACION DE SU POTENCIAL COMO DIANA TERAPEUTICA.
DADO QUE NO EXISTE NINGUN TRATAMIENTO EFECTIVO PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), ES DE INTERES EL ESTUDIO DE LOS POSIBLES MECANISMOS IMPLICADOS EN EL PROCESO NEURODEGENERATIVO EN ESTA PATOLOGIA. EN PARTICULAR, UNO DE LOS OBJ...
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Descripción del proyecto
DADO QUE NO EXISTE NINGUN TRATAMIENTO EFECTIVO PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), ES DE INTERES EL ESTUDIO DE LOS POSIBLES MECANISMOS IMPLICADOS EN EL PROCESO NEURODEGENERATIVO EN ESTA PATOLOGIA. EN PARTICULAR, UNO DE LOS OBJETIVOS DEL PRESENTE PROYECTO ES CENTRARSE EN LOS PRIMEROS ESTADIOS DE LA PATOLOGIA, ANTES DE LA APARICION DE DEPOSITOS DE β-AMILOIDE Y EL DETERIORO COGNITIVO, CUANDO EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO PODRIA SER UNA ESTRATEGIA ADECUADA PARA LA PREVENCION DE LA EA. UNA DE LAS VIAS IMPLICADAS EN ESTA ENFERMEDAD, CUYA ACTIVACION PARECE SER CLAVE PARA EL TRATAMIENTO DE ESTA ENFERMEDAD NEURODEGENERATIVA, ES LA VIA DE JNK. EN MODELOS IN VIVO E IN VITRO UTILIZANDO EL ACIDO GLUTAMICO, EL ACIDO KAINICO (KA), β-AMILOIDE Y LA PRIVACION DE FACTORES NEUROTROFICOS REFUERZAN ESTA HIPOTESIS. POR OTRA PARTE, LA ACTIVACION DE LA VIA DE JNK SE HA DESCRITO EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS CRONICAS COMO LA EA Y LA ENFERMEDAD DE PARKINSON. EN LOS MAMIFEROS SE HAN IDENTIFICADO TRES GENES QUE CODIFICAN LAS PROTEINAS JNK (JNK1, JNK2 Y JNK3) CON DIFERENTES DISTRIBUCIONES EN LOS TEJIDOS. MIENTRAS JNK1 Y JNK2 ESTAN AMPLIAMENTE DISTRIBUIDOS, JNK3 SE LOCALIZA FUNDAMENTALMENTE EN LAS NEURONAS DEL SNC Y EN MENOR MEDIDA EN EL CORAZON Y EN LOS TESTICULOS. LA PRIMERA EVIDENCIA DE LA PARTICIPACION DE JNK EN EL PROCESO DE MUERTE NEURONAL EN RESPUESTA A LOS AGENTES EXCITOTOXICOS SE OBSERVO EN RATONES NULOS JNK3 TRATADOS CON ACIDO KAINICO, MOSTRANDO UNA REDUCCION DE LA ACTIVIDAD CONVULSIVA Y LA APOPTOSIS. LOS RESULTADOS PRELIMINARES OBTENIDOS POR NUESTRO GRUPO MUESTRAN QUE LA VIA PI3K/AKT Y ERK/MAPK ESTARIA RELACIONADA CON LA NEUROPROTECCION OBSERVADA EN LOS RATONES NULOS JNK3 EN EL MODELO EXPERIMENTAL DEL ACIDO KAINICO. EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES INVESTIGAR EL PAPEL DE JNK3 EN LA EA MEDIANTE LA REALIZACION DE UN ESTUDIO COMPARATIVO EN RATONES APP/PS1 (UN MODELO EXPERIMENTAL DE LA EA) Y EN LOS RATONES DEFICIENTES EN JNK3. SE ESTUDIARA EL COMPORTAMIENTO, ASI COMO LOS PERFILES DE GENES Y VIAS NEURODEGENERATIVAS IMPLICADAS EN LA PROGRESION DE LA EA EN AMBOS RATONES A LOS 3 Y 6 MESES DE EDAD, ANTES DE LA APARICION DE DEPOSITOS DE β-AMILOIDE Y EL DETERIORO COGNITIVO, Y A LOS 9, 12 Y 15 MESES. ADEMAS SE EVALUARA EL EFECTO NEUROPROTECTOR DE LOS INHIBIDORES DE LA VIA DE JNK COMO EL SP600125 EN LOS RATONES APP/PS1. POR LO TANTO, PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS: 1) DETERMINAR LOS PERFILES DE EXPRESION GENICA EN DIFERENTES AREAS DEL CEREBRO DE RATONES APP/PS1 RESPECTO RATONES DE TIPO SALVAJE MEDIANTE LA TECNOLOGIA DE MICROARRAYS DE DNA. 2) EVALUAR SI HAY UNA MEJORA EN LA PERDIDA DE COMPORTAMIENTO EN LOS RATONES APP/PS1 QUE CARECEN DE JNK3 EN COMPARACION CON RATONES APP/PS1 3) EVALUAR SI LOS RATONES APP/PS1 QUE CARECEN DE JNK3 PUEDEN MEJORAR LA PATOLOGIA PARECIDA AL ALZHEIMER EN COMPARACION CON RATONES APP/PS1. 4) DETERMINAR LOS PERFILES DE EXPRESION GENICA EN DIFERENTES AREAS DEL CEREBRO EN LOS RATONES QUE CARECEN DE JNK3 RESPECTO A LOS RATONES APP/PS1 UTILIZANDO LA TECNOLOGIA DE MICROARRAYS DE CDNA. 5) ESTUDIAR LOS EFECTOS DE LOS INHIBIDORES DE JNK EN CULTIVOS DE CELULAS NEURONALES (HIPOCAMPALES Y CORTICALES) Y EN RATONES APP/PS1 (ADMINISTRAR FARMACOS INHIBIDORES DE LA JNK COMO EL SP600125) LZHEIMER\NEUROPROTECION\ARRAYS\APP/PS1\JNK3
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