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BFU2010-20995

Financiado

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS ANTI AMILOIDEAS

LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD) ES EL PROCESO NEURODEGENERATIVO MAS COMUN DE GRAN IMPORTANCIA MEDICA EN LAS SOCIEDADES DESARROLLADAS, LOS ABORDAJES PARA EL TRATAMIENTO DE AD SON NUMEROSOS Y DE EFICACIA MUY LIMITADA, UNA PARTE DE A... ver más

01/01/2010

CSIC

24K€

Presupuesto del proyecto: 24K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2010-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 24K€

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD) ES EL PROCESO NEURODEGENERATIVO MAS COMUN DE GRAN IMPORTANCIA MEDICA EN LAS SOCIEDADES DESARROLLADAS, LOS ABORDAJES PARA EL TRATAMIENTO DE AD SON NUMEROSOS Y DE EFICACIA MUY LIMITADA, UNA PARTE DE AQUELLOS SE DIRIGE A LIMITAR LA PRODUCCION O ELIMINAR LAS DEPOSICIONES DE AMILOIDE BETA (ABETA), UN PEPTIDO NATURAL, PRODUCTO DE UNA DOBLE PROTEOLISIS DEL AMYLOID PRECURSOR PROTEIN (APP), QUE POSEE UN PAPEL CENTRAL EN EL ADVENIMIENTO Y DESARROLLO DE AD, NUESTROS ESTUDIOS RECIENTES INDICAN QUE BAJAS CONCENTRACIONES DE ABETA TIENEN UN PAPEL NEUROTROFICO SIMILAR AL DEL NERVE GROWTH FACTOR (NGF), MIENTRAS QUE A CONCENTRACIONES MAS ALTAS, EL ABETA ACTUA COMO ANTAGONISTA DEL NGF, RADICANDO EN ESTE HECHO SU NEURO-TOXICIDAD, LA DILUCIDACION PARCIAL DE LA SEÑALIZACION DE NGF NOS HA REVELADO QUE ABETA INTERRUMPE LOS DIFERENTES PASOS: PREVIENE LA ACTIVACION DE PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE 1B (PTP1B) Y TODOS LOS PASOS POSTERIORES (ACTIVACION DE SRC, FOSFORILIZACION EN TYR DE I-K-B Y SU DEGRADACION, ACTIVACION DE NF-K-B Y ACTIVACION DE LA EXPRESION DE HES1), EL REFUERZO DE CADA UNO DE ESTOS PASOS PREVIENE LA MUERTE NEURONAL POR ABETA IN VITRO, V,G,, POR SOBRE-EXPRESION DE PTP1B, SRC O HES1, ESTA PROPUESTA CONSISTE EN DOS PARTES: EN LA PRIMERA PARTE, INTENTAREMOS DILUCIDAR EL MECANISMO DE ACTUACION DEL NGF/P75NTR Y DE ABETA/P75NTR QUE (I) LLEVAN, REPECTIVAMENTE, A LA ACTIVACION Y LA DESACTIVACION DE PTP1B; EXPLORAREMOS SI LA RHOA GTPASE, INHIBIDA POR NGF Y ACTIVADA POR ABETA, REPRESENTA UNA CONEXION ENTRE P75NTR Y PTP1B; (II) ES CONOCIDO QUE ABETA INDUCE LA FORMACION DE REACTIVE OXYGEN SPECIES (ROS) Y QUE ESTOS DESACTIVAN PTP1B; INTENTAREMOS VER LA MODULACION DE NADPH OXIDASES (NOXI Y/O II, QUIZA TAMBIEN III) POR NGF Y POR ABETA, Y CONCRETAMENTE EL PAPEL QUE TANTO LA CASEIN KINASE 2 (CK2) COMO LA RAC1 GTPASE TIENEN EN ESTE PASO; (III) COMO HA SUCEDIDO CON LOS PASOS DOWNSTREAM A PTP1B, EL CONOCIMIENTO DE LOS PASOS QUE CONDUCEN A LA ACTIVACION DE PTP1B PODRIAN SUGERIR ESTRATEGIAS PARA INTERRUMPIR LA DESACTIVACION DE ESTE ENZIMA Y CONFERIR A LAS NEURONAS IN VITRO RESISTENCIA FRENTE A LA ACCION NEUROTOXICA DE ABETA, EN LA SEGUNDA PARTE SE TRATARA DE VALIDAR EN VIVO PROCEDIMIENTOS QUE CONFIEREN A LAS NEURONAS EN CULTIVO RESISTENCIA FRENTE AL ABETA, CON ESE FIN, SE LLEVARAN A CABO TRANFERENCIAS GENICAS CON VECTORES LENTIVIRALES INYECTADOS EN EL HIPOCAMPO DE RATONES MODELO DE AD (DOBLES MUTANTES PRESENILINA 1 + APP), EN LOS QUE DESPUES SE ESTUDIARAN EL POSIBLE RETARDO DE LOS DEFICITS NEUROLOGICOS EN APRENDIZAJE Y MEMORIA, TENEMOS TRES CANDIDATOS PARA LA TRANSFERENCIA: (I) LA PTP1B, QUE SE MENCIONA MAS ARRIBA; (II) EL HES1, ULTIMO PASO QUE HEMOS ESTUDIADO DE LA SEÑALIZACION DE NGF CUYA EXPRESION RESULTA INHIBIDA POR ABETAHES1 ES UN GEN QUE MODULA EL PATRON DENDRITICO Y LA CONECTIVIDAD GABAERGICA); Y (III) LA I-K-B KINASA (IKKBETA), ESTE ULTIMO GEN PRESENTA UN MODO DE ACTUACION CURIOSO: EN LA SEÑALIZACION DE NGF, LA KINASA SRC FOSFORILA LA I-K-B EN TIROSINA Y PRECIPITA SU DEGRADACION, NECESARIA PARA LA ACTIVACION DE NF-K-B, UNA SOBRE-EXPRESION DE IKK FOSFORILA I-K-B EN SERINA, LO QUE TAMBIEN PROVOCA LA DEGRADACION DEL INHIBIDOR DE NF-K-B, ES UN BUEN MEDIO PARA SOSLAYAR Y PUENTEAR LA ACCION INHIBITORIA DE ABETA, EN ESTE PROYECTO SOLO CABE LA REALIZACION DE UNA SOLA TRANSFERENCIA GENICA Y PENSAMOS EMPEZAR POR DEL CDNA DE PTP1B, LA EXPECTATIVAS E INCONVENIENTES DE ESTA ESTRATEGIA SE DISCUTEN EN ESTA PROPUESTA,

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