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SAF2017-83785-R

Financiado

IDENTIFICACION DE DIANAS MOLECULARES PARA ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRONICAS ME...

IDENTIFICACION DE DIANAS MOLECULARES PARA ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRONICAS MEDIANTE LA DISECCION DE LA CAPACIDAD DE REPROGRAMACION DE MACROFAGOS DE MAFB, SEROTONINA E IVIG LOS MACROFAGOS ADQUIEREN FUNCIONES PRO- O ANTIINFLAMATORIAS DEPENDIENDO DEL MICROAMBIENTE DEL TEJIDO CIRCUNDANTE, LA EXISTENCIA DE UN CONTINUO DE ESTADOS DE ACTIVACION ("POLARIZACION") DE MACROFAGOS DERIVA DE LA INTEGRACION DE SEÑ... ver más

01/01/2017

CSIC

284K€

Presupuesto del proyecto: 284K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 284K€

Descripción del proyecto LOS MACROFAGOS ADQUIEREN FUNCIONES PRO- O ANTIINFLAMATORIAS DEPENDIENDO DEL MICROAMBIENTE DEL TEJIDO CIRCUNDANTE, LA EXISTENCIA DE UN CONTINUO DE ESTADOS DE ACTIVACION ("POLARIZACION") DE MACROFAGOS DERIVA DE LA INTEGRACION DE SEÑALES EXTRACELULARES CON LA ONTOGENIA CELULAR Y SEÑALES ESPECIFICAS DE TEJIDO, LA INFLUENCIA FISIOPATOLOGICA DEL EQUILIBRIO ENTRE LOS ESTADOS DE POLARIZACION DE MACROFAGOS SE EVIDENCIA DURANTE LA INFLAMACION: LOS MACROFAGOS PROINFLAMATORIOS PREDOMINAN EN LAS PRIMERAS ETAPAS DE LA INFLAMACION, MIENTRAS QUE EN ETAPAS POSTERIORES PREDOMINAN LOS MACROFAGOS ANTI-INFLAMATORIOS Y CON FUNCIONES DE REPARACION TISULAR Y QUE CONTRIBUYEN A LA RESOLUCION DE LA INFLAMACION, LA DESREGULACION DE ESTE EQUILIBRIO CONDUCE A PATOLOGIAS INFLAMATORIAS CRONICAS, Y ES UTILIZADA POR LOS TUMORES PARA ESCAPAR DE LA VIGILANCIA INMUNE, EN CONSECUENCIA, LA "REPROGRAMACION DE MACROFAGOS" SE HA CONVERTIDO EN UNA ATRACTIVA ALTERNATIVA TERAPEUTICA PARA PATOLOGIAS INFLAMATORIAS, SIN EMBARGO, PARA LA TRASLACION DE DICHAS ESTRATEGIAS A LA CLINICA ES PRECISO UN CONOCIMIENTO MAS PROFUNDO DE LAS BASES MOLECULARES DE LA DIVERSIDAD FUNCIONAL DE LOS MACROFAGOS,NUESTRO GRUPO HA DEFINIDO PREVIAMENTE LOS PERFILES TRANSCRIPTOMICOS DE MACROFAGOS PRO-INFLAMATORIOS HUMANOS (GENERADOS EN PRESENCIA DE GM-CSF) Y DE MACROFAGOS PRODUCTORES DE IL-10 ANTI-INFLAMATORIOS (EN PRESENCIA DE M- CSF), E IDENTIFICADO GENE SETS QUE DISTINGUEN AMBOS SUBTIPOS IN VITRO E IN VIVO, ESTOS GENE SETS NOS HAN PERMITIDO DEMOSTRAR QUE LA ACTIVINA A PROMUEVE LA POLARIZACION PRO-INFLAMATORIA, QUE LAS INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS (IVIG) MODULAN LA POLARIZACION DE MACROFAGOS, Y QUE LA POLARIZACION ANTIINFLAMATORIA ES PROMOVIDA POR RECEPTORES DE SEROTONINA (HTR2B, HTR7) Y LA QUIMIOQUINA CCL2, ADEMAS, HEMOS DEMOSTRADO QUE LA GENERACION DE MACROFAGOS PRODUCTORES DE IL-10 PROMOVIDA POR EL FACTOR DE TRANSCRIPCION MAFB, CUYA EXPRESION ALTERADA EN OSTEOLISIS CARPOTARSAL MULTICENTRICA (MCTO) DA LUGAR A MACROFAGOS CON UN PERFIL ANTI-INFLAMATORIO EXACERBADO,LA HIPOTESIS DE TRABAJO DEL PROYECTO ES QUE LA DETERMINACION DE LOS MECANISMOS DE TRANSCRIPCION Y SEÑALIZACION SUBYACENTES A LA PLASTICIDAD FUNCIONAL DE LOS MACROFAGOS DEBERIA ACELERAR LA VIABILIDAD DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRONICAS, DE FORMA MAS ESPECIFICA, HIPOTETIZAMOS QUE LA MODULACION DE LA EXPRESION/ACTIVIDAD DE MAFB ES UNA ESTRATEGIA VALIDA PARA SESGAR LA POLARIZACION DE MACROFAGOS, Y QUE LAS ACTIVIDADES ANTI-INFLAMATORIAS DE LA SEROTONINA E IVIG PUEDEN SER EXPLOTADAS PARA EL DISEÑO DE NUEVAS ESTRATEGIAS ANTI-INFLAMATORIAS, PARA PROBAR AMBAS HIPOTESIS, Y SOBRE LA BASE DE NUESTROS HALLAZGOS PREVIOS, PROPONEMOS: 1) DESENTRAÑAR EL CONTROL DE LA POLARIZACION ANTI-INFLAMATORIA DE MACROFAGOS POR MAFB A TRAVES DE EXPERIMENTOS IN VITRO, LA GENERACION DE UN MODELO DE RATON DE MCTO Y EL ANALISIS DE MACROFAGOS DERIVADOS DE PATOLOGIAS HUMANAS RELACIONADAS CON MAFB (MCTO, SINDROME DE DUPUYTREN, SINDROME DE RETRACCION DE DUANE); Y 2) DISECCIONAR LA CAPACIDAD DE LA SEROTONINA E IVIG DE MODULAR LA POLARIZACION DE LOS MACROFAGOS EN ENTORNOS FISIOLOGICOS Y PATOLOGICOS, NUESTROS RESULTADOS PROPORCIONARAN INFORMACION VALIOSA SOBRE LAS VIAS DE SEÑALIZACION INTRACELULAR Y LOS MECANISMOS DE TRANSCRIPCION QUE IMPULSAN LA POLARIZACION ANTI-INFLAMATORIA DE MACROFAGOS HUMANOS, Y PODRIAN CONDUCIR AL DESCUBRIMIENTO DE DIANAS MOLECULARES UTILES PARA EL DESARROLLO DE ESTRATEGIAS ANTIINFLAMATORIAS BASADAS EN MACROFAGOS, INFLAMACIÓN\MACRÓFAGO\CITOQUINA\SEROTONINA\TRANSCRIPCIÓN\FIRMA GÉNICA

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