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PID2021-124425OB-I00

Financiado
HETEROGENEIDAD METABOLICA EN CANCERES PRIMARIOS DE HIGADO Y MAFLD: UN PAPEL PARA...
HETEROGENEIDAD METABOLICA EN CANCERES PRIMARIOS DE HIGADO Y MAFLD: UN PAPEL PARA EL FACTOR DE TRANSCRIPCION E2F2 LA ESTEATOSIS HEPATICA METABOLICA (EHMET), CAUSA MAS FRECUENTE DE ENFERMEDAD HEPATICA CRONICA EN LOS PAISES OCCIDENTALES, SE HA PROPUESTO COMO PRINCIPAL CAUSA DE TRASPLANTE HEPATICO PARA EL 2030. ES UNA ENFERMEDAD DE PROGRESION LE... LA ESTEATOSIS HEPATICA METABOLICA (EHMET), CAUSA MAS FRECUENTE DE ENFERMEDAD HEPATICA CRONICA EN LOS PAISES OCCIDENTALES, SE HA PROPUESTO COMO PRINCIPAL CAUSA DE TRASPLANTE HEPATICO PARA EL 2030. ES UNA ENFERMEDAD DE PROGRESION LENTA Y NO AVANZA EN TODOS LOS PACIENTES POR IGUAL, SOLO EN ALGUNOS PROGRESA A ESTEATOHEPATITIS, QUE PUEDE DESEMBOCAR EN CIRROSIS Y/O CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC). LA HETEROGENEIDAD DE LA ENFERMEDAD IMPLICA QUE LOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS QUE SUBYACEN PUEDEN TENER UNA TRAYECTORIA DIFERENTE EN DISTINTOS PACIENTES, LO QUE DEFINE SUBFENOTIPOS QUE PUEDEN SER RELEVANTES PARA EL TRATAMIENTO DE ELECCION. LA ELEVADA PREVALENCIA DE LA OBESIDAD HA PROVOCADO UN AUMENTO DE LOS CASOS DE EHMET Y CHC ASOCIADO, QUE ES LA FORMA MAS FRECUENTE DE CANCER DE HIGADO, CON OPCIONES DE TRATAMIENTO ESCASAS. RECIENTEMENTE SE HA OBSERVADO QUE LA ESTEATOHEPATITIS REPRESENTA TAMBIEN UN FACTOR DE RIESGO PARA EL COLANGIOCARCINOMA INTRAHEPATICO (ICCA), SEGUNDO CANCER PRIMARIO DE HIGADO MAS COMUN CON OPCIONES TERAPEUTICAS LIMITADAS. ASI, EL CHC Y EL ICCA PUEDEN PROGRESAR EN PACIENTES CON EHMET Y LA HETEROGENEIDAD DE ESTAS ENFERMEDADES CONTRIBUYE A LA NECESIDAD DE IMPLEMENTAR ENFOQUES DE MEDICINA INDIVIDUALIZADA. LOS RESULTADOS DEL RTI2018-095134-B-I00 MOSTRARON QUE: 1) LA ACTIVACION PREMATURA DEL DAÑO AL ADN Y DE LA SENESCENCIA DURANTE EL ENVEJECIMIENTO (ASOCIADA A LA DEFICIENCIA EN OSTEOPONTINA) INDUCEN UNA DESREGULACION EN EL METABOLISMO DE LIPIDOS Y PROMUEVEN LA PROGRESION DE LA EHMET Y 2) LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION E2F1 Y E2F2 SON IMPULSORES EN LA REPROGRAMACION DEL METABOLISMO DE LIPIDOS IMPLICADOS EN EL DESARROLLO DE LA EHMET Y LA PROGRESION A CHC. AMBOS FACTORES PROMUEVEN UN ENTORNO RICO EN LIPIDOS Y EL DESARROLLO DE CARCINOGENESIS; LA FALTA EN E2F1 O E2F2 PROTEGE A LOS RATONES DE LA EHMET Y EL CHC. RESULTADOS PRELIMINARES MOSTRARON QUE UN SUBGRUPO DE PACIENTES CON ESTEATOHEPATITIS PRESENTABA UN MAYOR DAÑO AL ADN CON UN MAYOR ALMACENAMIENTO DE LIPIDOS Y QUE SE CORRELACIONA CON MARCADORES SERICOS DE DISFUNCION HEPATICA. ADEMAS, QUE LA DEFICIENCIA DE E2F2 EN RATONES PROTEGE DEL DAÑO AL ADN INDUCIDO POR LA DIETILNITROSAMINA. EN CUANTO AL CHC, NUESTROS RESULTADOS MOSTRARON QUE EN LA COHORTE DE CHC DEL TCGA, E2F2 SE EXPRESA MAS EN LOS TUMORES CON MUTACIONES DE TP53, MIENTRAS QUE SE EXPRESA MENOS EN AQUELLOS CON MUTACION DE CTNNB1. ADEMAS, SE INDUCE UNA ALTERACION DIFERENTE DEL ALMACENAMIENTO DE LIPIDOS CUANDO LAS SUBCLASES DE CHC EN RATONES SON INDUCIDAS POR DIFERENTES CAMBIOS GENETICOS (ENTRE OTROS EN P53 O CTNNB1). LOS DATOS PRELIMINARES MOSTRARON QUE E2F2 ESTA AUMENTADO EN CCA Y QUE LA DESREGULACION EN EL METABOLISMO DE LOS LIPIDOS ESTA IMPLICADA EN CCA. ASI, PARA IDENTIFICAR MECANISMOS DE DESREGULACION IMPLICADOS EN LA HETEROGENEIDAD METABOLICA DE LA ENFERMEDAD HEPATICA Y PROPONER DIANAS AVANZANDO HACIA LA MEDICINA DE PRECISION, LOS OBJETIVOS SON: 1) INVESTIGAR EL VALOR DE LA INHIBICION DE E2F2 PARA PROTEGER DEL DAÑO AL ADN EN UN SUBFENOTIPO DE PACIENTES CON ESTEATOHEPATITIS, IDENTIFICANDO SU HUELLA SERICA; 2) IDENTIFICAR LAS VIAS ALTERADAS IMPLICADAS EN LA HETEROGENEIDAD DEL METABOLISMO LIPIDICO EN ALGUNAS SUBCLASES DE CHC. INVESTIGAR LA RESPUESTA AL AUMENTO DE LA CAPTACION DE LIPIDOS EN LA DIETA Y LA IMPLICACION DE E2F2 EN LA DESREGULACION METABOLICA DE CADA SUBCLASE DE CHC; 3) INVESTIGAR LA IMPLICACION DE E2F2 EN LA DESREGULACION DEL METABOLISMO DE LOS LIPIDOS EN EL CCA Y, EN CONSECUENCIA, EN EL DESARROLLO DEL CCA. IPIDOS\E2F\COLANGIOCARCINOMA\CARCINOMA HEPATOCELULAR\MAFLD\HIGADO\METABOLISMO ver más
01/01/2021
UPV
303K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 303K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 45