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SAF2017-88187-R

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GENERACION DE TEJIDO HEPATICO HUMANO PARA INVESTIGAR LA FUNCION DE BARRERA CELUL...

GENERACION DE TEJIDO HEPATICO HUMANO PARA INVESTIGAR LA FUNCION DE BARRERA CELULAR DURANTE LA RESPUESTA INFLAMATORIA MUCHOS ORGANOS COMPLEJOS ESTAN ORGANIZADOS COMO CONJUNTOS DE BARRERAS CELULARES QUE GENERAN CAVIDADES PARA DESEMPEÑAR FUNCIONES ESPECIALIZADAS, ESTAS BARRERAS SE ALTERAN DURANTE LA RESPUESTA INFLAMATORIA DEBIDO A QUE LAS CELULAS I... ver más

01/01/2017

CSIC

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 182K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto MUCHOS ORGANOS COMPLEJOS ESTAN ORGANIZADOS COMO CONJUNTOS DE BARRERAS CELULARES QUE GENERAN CAVIDADES PARA DESEMPEÑAR FUNCIONES ESPECIALIZADAS, ESTAS BARRERAS SE ALTERAN DURANTE LA RESPUESTA INFLAMATORIA DEBIDO A QUE LAS CELULAS INMUNITARIAS TIENEN QUE ATRAVESARLAS DE FORMA SUCESIVA PARA PODER LLEGAR AL FOCO INFLAMATORIO EN EL PARENQUIMA, EL HIGADO, EN PARTICULAR, ESTA ESTRUCTURADO EN UNIDADES BASICAS LLAMADAS LOBULOS HEPATICOS, QUE ESTAN FORMADOS POR BARRERAS ENDOTELIALES Y EPITELIALES ORIENTADAS EN PARALELO QUE FILTRAN LA SANGRE, POR LO ESTAN CONSTANTEMENTE EXPUESTAS A ESTIMULOS INFLAMATORIOS, ANTERIORMENTE HEMOS INVESTIGADO LA FUNCION SOBRE LAS BARRERAS EPITELIALES HEPATICAS Y ENDOTELIALES DE DOS PROTEINAS CUYA EXPRESION SE INCREMENTA EN RESPUESTA A LA CITOQUINA INFLAMATORIA TNF, LA PRIMERA ES EL RECEPTOR DE ADHESION ICAM-1, EL CONTRA-RECEPTOR DE LAS INTEGRINAS β2 LEUCOCITARIAS, ICAM-1 SE ENCUENTRA CONFINADO EN LA MEMBRANA APICAL DE LOS HEPATOCITOS POLARIZADOS, POR LO QUE NO ES ACCESIBLE A LOS LEUCOCITOS CIRCULANTES QUE SOLO TIENEN ACCESO A LA MEMBRANA BASOLATERAL DE ESTE EPITELIO HEPATICO, LA POLARIDAD DE ICAM-1 GENERA UN GRADIENTE HAPTOTACTICO Y PERMITE A LOS LEUCOCITOS DISCRIMINAR ENTRE HEPATOCITOS POLARIZADOS Y LOS DESPOLARIZADOS Y DISFUNCIONALES QUE EXPONEN ICAM-1, POR TANTO, LA IDENTIFICACION DE LOS MECANISMOS RESPONSABLES DE SEGREGAR APICALMENTE ESTE RECEPTOR ES IMPORTANTE CONTROLAR LA RESPUESTA INFLAMATORIA DEL HIGADO CUANDO HAY PERDIDA DE POLARIDAD EN EL PARENQUIMA HEPATICO, LA SEGUNDA ES LA RHO GTPASA RHOB, CUYO AUMENTO DE EXPRESION EN RESPUESTA A TNF DEBILITA LA BARRERA ENDOTELIAL VASCULAR, NUESTROS ESTUDIOS INMUNOHISTOQUIMICOS REVELAN QUE RHOB SE EXPRESA INTENSAMENTE EN LAS CELULAS ENDOTELIALES DE SINUSOIDES HEPATICOS (LSECS), TANTO EN PRESENCIA COMO EN AUSENCIA DE ESTIMULOS INFLAMATORIOS,EL OBJETIVO GENERAL DE ESTE PROYECTO ES INVESTIGAR LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE SUBYACEN TRAS LA REGULACION DE LA FUNCION DE BARRERA POR PARTE DE ICAM-1 Y RHOB EN UN MODELO DE TEJIDO HEPATICO HUMANO, PROPONEMOS DOS OBJETIVOS ESPECIFICOS, 1) IDENTIFICAR LOS INTERACTOMAS DE ICAM-1 Y RHOB POR MARCAJE DE PROXIMIDAD BIOID, ANALIZAREMOS LA FUNCION DE AL MENOS UNA DE LAS PROTEINAS IDENTIFICADAS EN CADA INTERACTOMA MEDIANTE ESTRATEGIAS DE SILENCIAMIENTO O EDICION GENICA EN NUESTROS MODELOS CELULARES HUMANOS ACTUALES, QUE CONSISTEN EN LINEAS CELULARES HEPATICAS Y CELULAS ENDOTELIALES PRIMARIAS NO SINUOSIDALES, 2) TENIENDO EN CUENTA LA DIFICULTAD PARA CULTIVAR HEPATOCITOS Y LSECS PRIMARIOS HUMANOS, GENERAREMOS ORGANOIDES HEPATICOS A PARTIR DE PRECURSORES BIPOTENCIALES DEL DUCTO BILIAR, UTILIZAREMOS ESTOS ORGANOIDES PARA INVESTIGAR EL PAPEL DE LA POLARIDAD DE ICAM-1 Y MIEMBROS DE SU INTERACTOMA EN LA MORFOLOGIA Y LA RESPUESTA INFLAMATORIA DEL HEPATOCITO, ADEMAS, CONSTRUIREMOS UN LIVER-ON-A-CHIP O HIGADO EN PLACA, EN EL QUE CO-CULTIVAREMOS LOS ORGANOIDES CON LSECS PARA MANTENER EL FENOTIPO DIFERENCIADO DE ESTE ENDOTELIO E INVESTIGAR EL PAPEL DE LA SEÑALIZACION MEDIADA POR RHOB SOBRE SU FUNCION DE BARRERA, PROPIEDADES ESPECIALIZADAS Y RESPUESTA INFLAMATORIA, ESPERAMOS DESVELAR NUEVOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA ORGANIZACION DE LAS BARRERAS CELULARES QUE FORMAN EL TEJIDO HEPATICO Y COMO SE ALTERA EN PRESENCIA DE ESTIMULOS INFLAMATORIOS, NUESTRO PROYECTO ADEMAS NOS PERMITIRA ESTABLECER COLABORACIONES CON LABORATORIOS E INSTITUCIONES INTERESADOS EN LA MEDICINA REGENERATIVA, LAS ENFERMEDADES HEPATICAS Y LA HEPATOTOXICIDAD, INFLAMACIÓN\TNF\ICAM-1\POLARIDAD APICOBASAL\HEPATOCITO\RHOB\FUNCIÓN DE BARRERA\ORGANOIDE\ENDOTELIO SINUSOIDAL

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