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PID2019-106499RB-I00

Financiado

FUNCIONES DE LA COHESINA EN DESARROLLO, DIFERENCIACION Y ENFERMEDAD

LA COHESINA ES UN COMPLEJO IDENTIFICADO INICIALMENTE POR MEDIAR LA COHESION DE LAS CROMATIDAS HERMANAS PERO QUE JUEGA TAMBIEN UN PAPEL IMPORTANTE EN LA ORGANIZACION ESPACIAL DEL GENOMA, SE COMPONE DE LAS SUBUNIDADES SMC1A, SMC3, R... ver más

01/01/2019

FUNDACION SECTOR P...

315K€

Presupuesto del proyecto: 315K€

Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 18M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01

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Participantes

FUNDACION SECTOR PUBLICO EST...

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO...

TRL 4-5 | 18M€

Presupuesto del proyecto 315K€

Descripción del proyecto LA COHESINA ES UN COMPLEJO IDENTIFICADO INICIALMENTE POR MEDIAR LA COHESION DE LAS CROMATIDAS HERMANAS PERO QUE JUEGA TAMBIEN UN PAPEL IMPORTANTE EN LA ORGANIZACION ESPACIAL DEL GENOMA, SE COMPONE DE LAS SUBUNIDADES SMC1A, SMC3, RAD21 Y SA QUE EN CELULAS SOMATICAS PUEDE SER SA1 O SA2, EN LOS ULTIMOS AÑOS, NUESTRO INTERES SE HA CENTRADO EN COMPRENDER LA ESPECIFICIDAD FUNCIONAL DE ESTAS DOS VARIANTES, LA COHESINA-SA1 Y LA COHESINA-SA2, MAS ALLA DE LA CURIOSIDAD CIENTIFICA, NOS MUEVE EL HECHO DE QUE EL GEN QUE CODIFICA SA2, STAG2, ESTA ENTRE LOS 12 MUTADOS CON MAYOR FRECUENCIA EN AL MENOS CUATRO TIPOS DE CANCER, ADEMAS, MUTACIONES EN GENES DE COHESINA Y SUS FACTORES REGULADORES CAUSAN SINDROMES DEL DESARROLLO DENOMINADOS COHESINOPATIAS, RECIENTEMENTE SE HAN DESCRITO CASOS CON CARACTERISTICAS COMUNES Y NO COMUNES A OTRAS COHESINOPATIAS, EN LAS QUE LAS MUTACIONES APARECEN EN STAG1 Y STAG2, MEDIANTE EL ESTUDIO DE MODELOS DE RATON Y CELULAS HUMANAS Y MURINAS DEFICIENTES PARA CADA UNA DE LAS DOS VARIANTES DE COHESINA, NUESTRO GRUPO HA SIDO PIONERO EN ASIGNAR FUNCIONES ESPECIFICAS A CADA VARIANTE TANTO EN COHESION COMO EN ORGANIZACION ESPACIAL DEL GENOMA, ASI, HEMOS DESCRITO QUE COHESINA-SA1 Y COHESINA-SA2 MEDIAN LA COHESION EN TELOMEROS Y CENTROMEROS, RESPECTIVAMENTE, SI BIEN CUALQUIERA DE LOS DOS COMPLEJOS PROPORCIONA GLOBALMENTE COHESION SUFICIENTE PARA PERMITIR LA VIABILIDAD CELULAR, SIN EMBARGO, AMBAS COHESINAS SON NECESARIAS PARA COMPLETAR EL DESARROLLO EMBRIONARIO, TAMBIEN HEMOS DEMOSTRADO QUE LA COHESINA-SA1, JUNTO A CTCF, SE ENCARGA DE ESTABLECER LA ORGANIZACION GLOBAL DEL GENOMA, EN TANTO QUE LA COHESINA-SA2 PARTICIPA EN CONTACTOS LOCALES QUE REGULAN LA EXPRESION DE GENES QUE DETERMINAN LA IDENTIDAD CELULAR, EN LA PRESENTE PREPUESTA CONTINUAMOS ESTUDIANDO LAS FUNCIONES DE ESTOS COMPLEJOS Y COMO SU FALTA CONTRIBUYE A LA ENFERMEDAD, QUEREMOS ENTENDER POR QUE LOS LAZOS DE CROMATINA MEDIADOS POR COHESINA Y CTCF SE ESTABLECEN PREFERENTEMENTE CON COHESINA-SA1, Y CUAL ES EL PAPEL DEL FACTOR REGULADOR PDS5 Y DE LA ACETILACION DE COHESINA EN ESTE PROCESO, A NIVEL CELULAR NOS INTERESAMOS POR LA CONTRIBUCION DE CADA VARIANTE A LA DIFERENCIACION CELULAR, QUE RECAPITULAREMOS IN VITRO Y QUE EXAMINAREMOS TAMBIEN IN VIVO EN EMBRIONES MURINOS, TAMBIEN NOS PREGUNTAMOS SI LA INTERACCION ENTRE COHESINA Y POLYCOMB QUE HEMOS IDENTIFICADO EN CELULAS EMBRIONARIAS TIENE LUGAR EN CELULAS DIFERENCIADAS Y EJERCE UNA FUNCION DISTINTA DE LA ANTERIOR, ACTIVADORA EN LUGAR DE REPRESORA DE LA EXPRESION GENICA, POR ULTIMO, ACOMETEMOS EL ESTUDIO DE UN TIPO DE CANCER EN EL QUE LAS MUTACIONES EN STAG2 SON FRECUENTES Y CORRELACIONAN CON UN PEOR PRONOSTICO, EL SARCOMA DE EWING (EWS), SE TRATA DE UN TUMOR EN LOS HUESOS QUE AFECTA A NIÑOS Y JOVENES Y QUE ESTA CAUSADO POR UNA FUSION QUE GENERA UN FACTOR DE TRANSCRIPCION ANOMALO, PROPONEMOS CARACTERIZAR COMO LA FALTA DE COHESINA-SA2 MODIFICA EL EPIGENOMA Y EL TRANSCRIPTOMA DE ESTAS CELULAS PARA INCREMENTAR SU CAPACIDAD METASTATICA, ADEMAS, ESPERAMOS OBTENER UNA FIRMA GENICA QUE PUEDA SER UTIL A LOS ONCOLOGOS PARA IDENTIFICAR LOS CASOS MAS AGRESIVOS, EN SUMA, CONFIAMOS EN QUE LOS RESULTADOS DEL PRESENTE PROYECTO NO SOLO NOS AYUDEN A ENTENDER MEJOR LOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES QUE RIGEN EL FUNCIONAMIENTO DE LA COHESINA, SINO QUE ADEMAS PUEDAN CONTRIBUIR A CLARIFICAR LOS MECANISMOS SUBYACENTES A LAS PATOLOGIAS QUE ORIGINA SU DISFUNCION Y, EN ULTIMO TERMINO, MEJORAR EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MISMAS, COHESINA\ORGANIZACION 3D DE LA CROMATINA\GENOMICA FUNCIONAL\EXPRESION GENICA\MODELOS DE RATON\DIFERENCIACION CELULAR\DESARROLLO EMBRIONARIO\CANCER\EWING SARCOMA\POLYCOMB

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