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CNS2023-145432

Financiado

Herramientas diagnósticas, pronósticas y terapéuticas

LAS ACTIVINAS SON FACTORES CIRCULANTES PERTENECIENTES A LA FAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE BETA (TGF-B), QUE JUEGAN UN PAPEL ESENCIAL REGULANDO RESPUESTAS CELULARES A OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA, COMO LOS TGF-BS Y... ver más

01/01/2023

CSIC

200K€

Presupuesto del proyecto: 200K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2023-01-01

0% 100%

1 Participantes

CSIC

199.90K€ | Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 200K€

Descripción del proyecto LAS ACTIVINAS SON FACTORES CIRCULANTES PERTENECIENTES A LA FAMILIA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE BETA (TGF-B), QUE JUEGAN UN PAPEL ESENCIAL REGULANDO RESPUESTAS CELULARES A OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA, COMO LOS TGF-BS Y LAS PROTEINAS MORFOGENETICAS DE HUESO (BMPS). MUTACIONES EN GENES QUE CODIFICAN PARA RECEPTORES DE MEMBRANA QUINASA EN LA FAMILIA ALTERAN LA FUNCION DE LAS ACTIVINAS, CAUSANDO CANCER, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y TRASTORNOS MUSCULO-ESQUELETICOS. SIN EMBARGO, LA INHIBICION SISTEMICA DE LAS ACTIVINAS, ES DESACONSEJABLE DEBIDO A LA APARICION DE EFECTOS SECUNDARIOS NO DESEABLES. EN FOPSTONE USAREMOS UN MODELO BASADO EN UNA ENFERMEDAD MUSCULO-ESQUELETICA ULTRA-RARA LLAMADA FIBRODISPLASIA OSIFICANTE PROGRESIVA (FOP). FOP SE DEBE A UNA MUTACION GENETICA HETEROZIGOTA EN EL GEN ACVR1/ALK2, QUE CODIFICA UN RECEPTOR DE MEMBRANA TIPO I PARA LAS BMPS. ESTA MUTACION CAUSA UNA SUSTITUCION EN UN AMINOACIDO (R206H). EL RECEPTOR MUTADO ALK2 R206H GANA LA CAPACIDAD DE SENALIZAR EN RESPUESTA A LAS ACTIVINAS, ACTIVANDO LA CASCADA INTRACELULAR DE LOS SMADS1/5/8. ESTA SENALIZACION PROVOCA LA DIFERENCIACION OSTEOCONDRAL DE PROGENITORES CELULARES. DESAFORTUNADAMENTE, NO EXISTE UN REMEDIO APROBADO, Y LOS ENSAYOS CLINICOS MAS AVANZADOS SE HAN INTERRUMPIDO DEBIDO A EFECTOS SECUNDARIOS O FALTA DE EFICACIA. ADEMAS DE LA SEÑALIZACION PATOGENICA VIA ALK2 R206H-SMAD1/5/8, LAS ACTIVINAS CUMPLEN FUNCIONES FISIOLOGICAS A TRAVES DE DOS RUTAS ALTERNATIVAS DE SEÑALIZACION: 1) LAS ACTIVINAS INTERACCIONAN CON EL RECEPTOR ALK2 SIN LLEGAR A ACTIVARLO, LIMITANDO ASI LA ACTIVIDAD DE LOS LIGANDOS NATURALES DE ALK2, LAS BMPS. EN SEGUNDO LUGAR, LAS ACTIVINAS ACTIVAN LOS RECEPTORES DE TGF-B ALK4/7, LOS CUALES INDUCEN DE UN TIPO DIFERENTE DE SMADS (SMAD2/3) Y MEDIAN RESPUESTAS DE MIGRACION, SECRECION DE MATRIZ EXTRACELULAR Y PROCESOS DE CICATRIZACION. PROBABLEMENTE, LOS EFECTOS TOXICOS OBSERVADOS EN ENSAYOS CLINICOS SE DEBEN A LA INHIBICION SISTEMICA DE LAS FUNCIONES DE ALK2 Y/O LAS ACTIVINAS, EN LUGAR DE NORMALIZAR UNICAMENTE LA RUTA PATOGENICA A TRAVES DE ALK2 R206H.PARA MEJORAR EL DESARROLLO DE FARMACOS EFECTIVOS Y SEGUROS PARA EL TRATAMIENTO DE FOP, EN MI EQUIPO TRABAJAMOS EN EL ESTABLECIMIENTO DE NUEVAS PLATAFORMAS IN VITRO. RECIENTEMENTE HEMOS APLICADO UN SISTEMA DE SCREENING DE ALTO RENDIMIENTO (TARGET KINASE ENGAGEMENT) PARA IDENTIFICAR INHIBIDORES DE RECEPTORES DE TGF-B DE MANERA INDIVIDUAL. BASADOS EN ESTE SISTEMA, EN FOPSTONE DESARROLLAREMOS UNA PLATAFORMA DE TESTADO DONDE LA ACTIVIDAD DE LOS RECEPTORES DE LA FAMILIA TGF-B IMPLICADOS EN LA SEÑALIZACION DE LAS ACTIVINAS (ES DECIR, ALK2, ALK2 R206H Y ALK4) SE PUEDA MONITOREAR DE MANERA INDIVIDUAL Y EN RESPUESTA A LIGANDOS ESPECIFICOS. MEDIANTE ESTE SISTEMA, LLAMADO TGFBR-PPI (TGF-B; RECEPTOR-SMAD PROTEIN-PROTEIN INTERACTION), TESTAREMOS UNA LIBRERIA DE MOLECULAS TERAPEUTICAS YA APROBADAS EN OTRAS ENFERMEDADES, PARA IDENTIFICAR NUEVOS CANDIDATOS TERAPEUTICOS QUE NORMALICEN LA ACTIVIDAD PATOGENICA DE LAS ACTIVINAS EN FOP SIN AFECTAR A SUS FUNCIONES FISIOLOGICAS. LAS MOLECULAS ELEGIDAS SERAN VALIDADAS IN VITRO EN ENSAYOS FUNCIONALES DE TOXICIDAD Y DIFERENCIACION OSTEOCONDRAL, EN CELULAS PLURIPOTENTES DERIVADAS DE PACIENTES CON FOP. CREEMOS FIRMEMENTE QUE EL RESULTADO DE FOPSTONE SERA BENEFICIOSO PARA OTRAS ENFERMEDADES CAUSADAS POR TRASTORNOS EN LA SEÑALIZACION DE LAS ACTIVINAS, COMO HIPERTENSION PULMONAR ARTERIAL, OSIFICACION ECTOPICA ADQUIRIDA O GLIOMA DIFUSO INTRINSECO DE TRONCO. TGF-B\ENFERMEDADES RARAS\SCREENING\TRANSDUCCION DE SEÑALES\HUESO

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