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BFU2016-77665-R

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ESTUDIOS ESTRUCTURALES PARA ELUCIDAR EL MECANISMO DE ACTIVACION DE LA QUINASA DE...

ESTUDIOS ESTRUCTURALES PARA ELUCIDAR EL MECANISMO DE ACTIVACION DE LA QUINASA DE ADHESION FOCAL EL CANCER ES UNO DE LOS RETOS MAS IMPORTANTES PARA LA SALUD PUBLICA. LA MAYORIA DE TERAPIAS ANTI-TUMORALES MUESTRAN ALTA TOXICIDAD Y LA APARICION DE MUTACIONES RESISTENTES LIMITA EL USO PROLONGADO DE UN UNICO FARMACO. CON EL FIN D... ver más

01/01/2016

CSIC

Presupuesto desconocido

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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CSIC

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto EL CANCER ES UNO DE LOS RETOS MAS IMPORTANTES PARA LA SALUD PUBLICA. LA MAYORIA DE TERAPIAS ANTI-TUMORALES MUESTRAN ALTA TOXICIDAD Y LA APARICION DE MUTACIONES RESISTENTES LIMITA EL USO PROLONGADO DE UN UNICO FARMACO. CON EL FIN DE DESARROLLAR TERAPIAS NUEVAS Y ESPECIFICAS CONTRA EL CANCER ES NECESARIO ENTENDER EN DETALLE LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE REGULAN LA ACTIVIDAD DE LAS PROTEINAS DIANA. EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS INVESTIGAR LOS MECANISMOS REGULADORES DE LA QUINASA DE ADHESION FOCAL (FAK), UNA DIANA ANTI-TUMORAL QUE INTEGRA LAS RUTAS DE SEÑALIZACION DE CRECIMIENTO Y DE LOS RECEPTORES DE ADHESION Y CONTROLA LA PROLIFERACION, SUPERVIVENCIA, ADHESION Y MIGRACION CELULAR. ASI, LA ACTIVIDAD DE FAK ESTA SOBREXPRESADA EN LAS CELULAS TUMORALES, FAVORECIENDO EL CRECIMIENTO TUMORAL, LA INVASION Y LA METASTASIS. SU IMPORTANCIA, TANTO EN LA FISIOLOGIA, COMO EN LA ENFERMEDAD, PLANTEA LA NECESIDAD DE ENTENDER LOS MECANISMOS DE ACTIVACION DE LA PROTEINA. EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTA PROPUESTA DE INVESTIGACION ES CONTINUAR TRABAJO PREVIO, DONDE IDENTIFICAMOS UN MECANISMO DE ACTIVACION DE FAK EN VARIAS ETAPAS, Y OBTENER INFORMACION A NIVEL ATOMICO DE LOS PASOS CLAVE EN LA SECUENCIA DE ACTIVACION DE LA PROTEINA. ESTA INFORMACION PERMITIRA, EN EL FUTURO, UN ENFOQUE RACIONAL BASADO EN LA ESTRUCTURA, CON EL FIN DE DISEÑAR COMPUESTOS CON ALTA ESPECIFICIDAD DIRIGIDOS A INHIBIR ESTOS MECANISMOS.TRAS LA ADHESION CELULAR, FAK ES RECLUTADA PARA LA FORMACION DE GRANDES COMPLEJOS DE ADHESION LLAMADOS ADHERENCIAS FOCALES. PREVIAMENTE DEMOSTRAMOS QUE EL RECLUTAMIENTO DE FAK A LAS ADHERENCIAS FOCALES DISPARA SU MECANISMO DE ACTIVACION: PRIMERO FAK SE UNE A LA MEMBRANA PLASMATICA INTERACCIONANDO CON LIPIDOS DE FOSTATIDILINOSITOL ESPECIFICOS Y ESTA INTERACCION INDUCE LA OLIGOMERIZACION DE FAK EN LA MEMBRANA. EN SU FORMA OLIGOMERICA FAK SUFRE UNA REORGANIZACION DE DOMINIOS QUE PERMITE LA AUTOFOSFORILACION EFICIENTE. UNA VEZ AUTOFOSFORILADA, FAK RECLUTA LA QUINASA SRC QUE, A SU VEZ, FOSFORILA DIFERENTES SITIOS DE FAK DANDO LUGAR A UNA ACTIVACION COMPLETA. SIN EMBARGO, ACTUALMENTE NO DISPONEMOS DE UNA VISION ATOMICA DE ESTOS SUCESOS. POR ELLO PROPONEMOS UNA METODOLOGIA HIBRIDA DONDE COMBINAREMOS MICROSCOPIA ELECTRONICA, CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X Y EXPERIMENTOS DE INTERCAMBIO HIDROGENO-DEUTERIO PARA OBTENER UN MODELO ATOMICO O PSEUDO-ATOMICO QUE REVELE COMO SE ENSAMBLA FAK EN LA MEMBRANA Y COMO LOS CAMBIOS CONFORMACIONALES FAVORECEN SU AUTOFOSFORILACION. ADEMAS, INVESTIGAREMOS COMO LA UNION A SRC Y LA FOSFORILACION ALTERAN LA UNION DE FAK A LA MEMBRANA Y FAVORECEN SU COMPLETA ACTIVACION. LOS MODELOS ESTRUCTURALES SE VALIDARAN GENERANDO MUTANTES ESPECIFICOS QUE SERAN CARACTERIZADOS TANTO BIOQUIMICAMENTE COMO EN EXPERIMENTOS DE BIOLOGIA CELULAR. EN ESTA PROPUESTA HEMOS ESTABLECIDO ESTRECHAS COLABORACIONES CON VARIOS GRUPOS QUE COMPLEMENTAN NUESTRA PROPIA EXPERIENCIA Y CON LOS QUE, DE MANERA CONJUNTA, REALIZAREMOS EL TRABAJO. LA INFORMACION OBTENIDA SE INTEGRARA DIRECTAMENTE EN UN PROYECTO PARALELO DEL GRUPO (CON FINANCIACION INDEPENDIENTE), QUE UTILIZA LA INFORMACION ESTRUCTURAL Y DE LOS MECANISMOS MOLECULARES PARA EL DESARROLLO DE COMPUESTOS QUE PUEDEN INTERFERIR Y BLOQUEAR A FAK EN DIFERENTES ETAPAS DE LA SECUENCIA DE ACTIVACION.EN CONCLUSION, ESTA PROPUESTA SE BASA EN RESULTADOS OBTENIDOS EN UN PROYECTO PREVIO (BFU2010-15923) Y TIENE COMO OBJETIVO PROPORCIONAR INFORMACION DETALLADA EN LA REGULACION DE LA DIANA ANTI-TUMORAL FAK. UINASA DE ADHESIÓN FOCAL\REGULACIÓN ALOSTÉRICA\REGULACIÓN DE LÍPIDOS\BIOLOGÍA ESTRUCTURAL\ADHESIÓN CELULAR

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