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PID2020-120497RB-I00

Financiado
ESTUDIO DEL MECANISMO Y POTENCIAL TERAPEUTICO DEL PROCESAMIENTO Y TRADUCCION DE...
ESTUDIO DEL MECANISMO Y POTENCIAL TERAPEUTICO DEL PROCESAMIENTO Y TRADUCCION DE MARNS EN RESPUESTA ESTRES EN LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA LA ACUMULACION DE PROTEINAS MALPLEGADAS ES LA MARCA PATOLOGICA COMUN A TODAS LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y UN IMPORTANTE FACTOR QUE CONLLEVA LA MUERTE NEURONAL. PARA PREVENIR LA TOXICIDAD DE PROTEINAS MAL PLEGADAS EN EL RE... LA ACUMULACION DE PROTEINAS MALPLEGADAS ES LA MARCA PATOLOGICA COMUN A TODAS LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y UN IMPORTANTE FACTOR QUE CONLLEVA LA MUERTE NEURONAL. PARA PREVENIR LA TOXICIDAD DE PROTEINAS MAL PLEGADAS EN EL RETICULO ENDOPLASMICO (RE), LAS NEURONAS ACTIVAN UN PROCESO CONOCIDO COMO LA RESPUESTA AL MALPLEGAMIENTO DE PROTEINAS (UNFOLDED PROTEIN RESPONSE (UPR)). LA UPR DETECTA EL MALPLEGAMIENTO DE PROTEINAS EN EL ER Y ACTIVA UN PROGRAMA TRADUCCIONAL Y TRANSCRIPCIONAL ENCAMINADO A RESTAURAR LA PROTEOSTASIS. AUNQUE LA UPR ES UNA RESPUESTA ADAPTATIVA AL MALPLEGAMIENTO PROTEICO CUANDO EL ESTRES ES CRONICO O EXCESIVO LA UPR PUEDE ACTIVAR LA MUERTE NEURONAL POR APOPTOSIS. UNA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS EN LAS QUE LA RELACION ENTRE LA UPR Y EL DESTINO NEURONAL ES MAS PROFUNDA ES LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA). LA ELA ESTA CAUSADA POR LA MUERTE DE LAS MOTONEURONAS DE LA CORTEZA CEREBRAL Y DE LA MEDULA ESPINAL. DESAFORTUNADAMENTE, NO EXISTEN TRATAMIENTOS QUE CURE O DETENGA SU PROGRESION: LA MUERTE SOBREVIENE 3-5 AÑOS TRAS EL INICIO.EN MODELOS NEURONALES Y ANIMALES DE ELA, DE HA PROPUESTO QUE LA ACTIVACION DE PERK (SENSOR DE ESTRES DEL RE) FOSFORILA EL FACTOR DE TRADUCCION EIF2ALFA (P-EIF2A). ESTE HECHO IMPLICA: 1) LA INHIBICION DE LA TRADUCCION GENERAL DE ARNM Y 2) LA TRADUCCION ESPECIFICA DE UN SUBGRUPO DE ARNM QUE CONTIENEN SMALL UPSTREAM OPEN READING FRAMES (UORFS) EN SU REGION 5’ NO TRADUCIDA. NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO QUE ISRIB (UN INHIBIDOR DE LOS EFECTOS DE P-EIF2A) MEJORA LA SUPERVIVENCIA DE UN MODELO NEURONAL DE ELA. EN NEURONAS, ISRIB EJERCE UNA REGULACION ESPECIFICA DE LA TRADUCCION; RESTAURA LA TRADUCCION GENERAL PERO MANTIENE LA TRADUCCION DE ARNM CON UORFS ALTA. EN ESTE PROYECTO IDENTIFICAREMOS MEDIANTE RIBOSOMAL PROFILING LOS CAMBIOS TRADUCCIONALES QUE SUCEDEN EN EL TRANSCRIPTOMA NEURONAL Y QUE INCREMENTAN LA SUPERVIVENCIA NEURONAL. UTILIZANDO APROXIMACIONES ELECTROFISIOLOGICAS, DE COMPORTAMIENTO Y MOLECULARES, EVALUAREMOS LA CAPACIDAD DE DERIVADOS DE ISRIB CON PROPIEDADES DIFERENCIADAS DE PREVENIR LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD EN UN MODELO DE ALS DE RATON. POR OTRA PARTE, RESULTADOS PRELIMINARES NOS PERMITEN POSTULAR QUE, ADEMAS DE PERK, OTRAS KINASAS DE EIF2A PUEDEN ESTAR IMPLICADAS EN LAS NEURONAS MODELO DE ELA. EN ESTE ESTUDIO, DETERMINAREMOS EL PAPEL DE ESTAS KINASAS EN PROCESOS NEURODEGENERATIVOS. FINALMENTE, EN PROYECTOS ANTERIORES DESCUBRIMOS QUE, EN RESPUESTA A ESTRES DE RE, IRE1 (OTRO SENSOR PRINCIPAL DE LA UPR) OLIGOMERIZA EN LA MEMBRANA DEL RE, ORGANIZANDO CENTROS DE RESPUESTA A ESTRES DONDE DE MANERA UNICA EL ARNM DE LA PROTEINA XBP1 ES RECLUTADO. EN ESTOS CENTROS, EL ARNM DE XBP1 SUFRE UNA REACCION DE SPLICING NO CONVENCIONAL QUE PERMITE LA TRADUCCION DE XBP1, UN POTENTE FACTOR DE TRANSCRIPCION QUE DETERMINA EN GRAN MEDIDA LA CAPACIDAD DE LA CELULA DE SOBREVIVIR AL ESTRES. LOS MECANISMOS DE RECLUTAMIENTO DEL ARNM DE XBP1 A ESTAS FACTORIAS SON DESCONOCIDOS. DE FORMA INESPERADA, HEMOS DESCUBIERTO QUE LA REGULACION NUCLEAR DEL ARNM DE XBP1 DETERMINA SU CAPACIDAD PARA SUFRIR SPLICING EN CONDICIONES DE ESTRES DE RE. MEDIANTE APROXIMACIONES GENETICAS, BIOQUIMICAS Y MICROSCOPIA AVANZADA ESTUDIAREMOS LOS MECANISMOS DE RECLUTAMIENTO DEL ARNM DE XBP1 A CENTROS DE RESPUESTA AL ESTRES DEL RE.EN RESUMEN, ESTE PROYECTO ABORDA ESTUDIOS DE MECANISMOS BASICOS Y MODULATORIOS DE LA RESPUESTA A ESTRES CON EL OBJETIVO ULTIMO DE MEJORAR LA SUPERVIVENCIA NEURONAL EN NEURODEGENERACION. LA\NEURODEGENERACION\ENFERMEDAD DE PARKINSON\RIBOSOMAL PROFILING\ANALISIS DE SUPERVIVENCIA LONGITUDINAL\ELECTROMIOGRAFIA\PROCESAMIENTO DE RNA\UNFOLDED PROTEIN RESPONSE\TRADUCCION\INTEGRATED STRESS RESPONSE ver más
01/01/2020
FUNOACION PARA LA...
224K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 224K€
Líder del proyecto
FUNOACION PARA LA INVESTIG No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 12M