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BFU2013-48703-P

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LA RESPUESTA AL MALPLEGAMIENTO DE PROTEINAS Y NEURODEGENERACION: ESTUDIO MECANISTICO DE LA CONEXION ENTRE EL SPLICING DE XBP1 Y LA MUERTE NEURONAL POR ALFA-SINUCLEINA. DEFICIENCIAS EN LA CAPACIDAD PLEGADORA DE PROTEINAS DEL RETICULO ENDOPLASMICO (RE) CAUSAN UNA DISFUNCION, EL ESTRES DEL RE, ASOCIADA A UNA AMPLIA VARIEDAD DE PATOLOGIAS QUE INCLUYEN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS COMO LA ENFERMED... ver más

01/01/2013

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218K€

Presupuesto del proyecto: 218K€

Líder del proyecto

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TRL 4-5 | 12M€

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TRL 4-5 | 12M€

Presupuesto del proyecto 218K€

Descripción del proyecto DEFICIENCIAS EN LA CAPACIDAD PLEGADORA DE PROTEINAS DEL RETICULO ENDOPLASMICO (RE) CAUSAN UNA DISFUNCION, EL ESTRES DEL RE, ASOCIADA A UNA AMPLIA VARIEDAD DE PATOLOGIAS QUE INCLUYEN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS COMO LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP), EL ESTRES DE RE DISPARA UNA VIA DE SEÑALIZACION INTRACELULAR, LA "UNFOLDED PROTEIN RESPONSE" (UPR) QUE RESTAURA LA HOMEOSTASIS DEL RE, EL PASO CENTRAL MAS CONSERVADO DE LA VIA UPR ES EL SPLICING NO CONVENCIONAL DEL MRNA QUE CODIFICA EL FACTOR DE TRANSCRIPCION XBP1, ESTE SPLICING SUCEDE EN CENTROS DE SEÑALIZACION DE ESTRES DEL RE ORGANIZADOS POR LA ENDONUCLEASA IRE1, NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES HAN IDENTIFICADO UN NUEVO MECANISMO DE TRANSPORTE PARA EL ENCUENTRO REGULADO DEL MRNA DE XBP1 A LOS CENTROS ORGANIZADOS POR IRE1, ESTE MECANISMO INVALIDA LOS MODELOS DE TRANSPORTE DEL MRNA DE XBP1 VIGENTES, EN ESTE PROYECTO ESTUDIAREMOS ESTE MECANISMO ESENCIAL QUE DIRIGE EL MRNA DE XBP1 A IRE1 (OBJETIVO 1)ALFA-SINUCLEINA (ASYN) ES UNA PROTEINA CLAVE EN LA EP ASI COMO EN OTRAS SINUCLEINOPATIAS, MUTACIONES PUNTUALES Y DUPLICACIONES/TRIPLICACIONES DEL GEN QUE CODIFICA PARA ASYN CAUSAN FORMAS AUTOSOMICAS DOMINANTES DE LA EP, SE DESCONOCEN LOS MECANISMOS QUE DETERMINAN LA MUERTE NEURONAL DEPENDIENTE DE ASYN, ASYN ESTA FOSFORILADA EN LA SERINA 129 ASI COMO ACETILADA EN SU EXTREMO N-TERMINAL, ESTAS MODIFICACIONES PODRIAN JUGAR UN PAPEL EN LA TOXICIDAD, MEDIANTE EXPERIMENTOS DE SUPERVIVENCIA LONGITUDINAL EN CULTIVOS PRIMARIOS HEMOS ANALIZADO LA TOXICIDAD INDUCIDA POR DISTINTOS MUTANTES DE ASYN, CURIOSAMENTE EL MUTANTE MAS TOXICO PRESENTA LOS NIVELES MAS ALTOS DE FOSFORILACION EN EL RESIDUO S129, ADEMAS, MUTANTES QUE ANULAN LA CAPACIDAD DE ACETILACION N-TERMINAL MODULAN EL RIESGO DE MUERTE NEURONAL, EN BASE A ESTOS RESULTADOS PRELIMINARES INVESTIGAREMOS EL MECANISMO POR EL CUAL LA FOSFORILACION Y LA ACETILACION N-TERMINAL ALTERAN LA TOXICIDAD DE ASYN (OBJETIVO 2),EN LA EP, LA ACTIVACION DE LA UPR SE HA DETECTADO EN NEURONAS VULNERABLES A LA NEURODEGENERACION, DESDE EL ESTUDIO DE MUESTRAS POST-MORTEM DE CEREBROS AFECTADOS POR LA EP HASTA MODELOS CELULARES DE LA ENFERMEDAD, LA TOXICIDAD MEDIADA POR ASYN PARECE ESTAR ASOCIADA A LA DISFUNCION DEL TRAFICO DE MEMBRANAS Y A LA INDUCCION DE LA SEÑALIZACION POR UPR, LA UPR, COMO MEDIDA DE RESPUESTA AL ESTRES DE RE, PUEDE PROMOVER LA SUPERVIVENCIA NEURONAL; SIN EMBARGO, UNA ACTIVACION SOSTENIDA DE LA UPR DIRIGE LAS CELULAS A LA MUERTE POR APOPTOSIS, POR LO TANTO, UNA PREGUNTA FUNDAMENTAL NO RESPONDIDA HASTA LA FECHA ES SI LA UPR PROMUEVE LA SUPERVIVENCIA DE LAS NEURONAS O SU MUERTE EN EL CURSO DE LA NEURODEGENERACION MEDIADA POR ASYN, EVALUAREMOS SI LA ACTIVACION DE LA UPR DETERMINA EL DESTINO NEURONAL EN UN MODELO DE TOXICIDAD MEDIADA POR ASYN (OBJETIVO 3),ANTICIPAMOS QUE ESTE TRABAJO ELUCIDARA ASPECTOS FUNDAMENTALES DEL SPLICING DE XBP1 Y DE LA CAPACIDAD DE LAS CELULAS PARA RESPONDER AL ESTRES DEL RE, ASIMISMO, ARROJARA LUZ EN LOS MECANISMOS QUE MEDIAN LA TOXICIDAD DE ASYN EN LAS NEURONAS, FINALMENTE, ESPERAMOS CONOCER EL PAPEL QUE LA RESPUESTA AL ESTRES DEL RE DESEMPEÑA EN LA NEURODEGENERACION DEPENDIENTE DE ASYN, ESTOS HALLAZGOS PODRIAN EXTENDERSE A OTRAS ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA UPR Y ABRIR LA POSIBILIDAD DE FUTURAS TERAPIAS, XBP1\ IRE1\ SPLICING\ NEURODEGENERACION\ ALFA-SINUCLEÍNA\ ANALISIS SUPERVIVENCIA LONGITUDINAL\ TRANSPORTE DE MRNA\ TRÁFICO DE MEMBRANA

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