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BFU2017-90043-P

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ESTUDIO DEL MECANISMO DE RESPUESTA AL ESTRES DE RETICULO ENDOPLASMICO Y SU RELEV...

ESTUDIO DEL MECANISMO DE RESPUESTA AL ESTRES DE RETICULO ENDOPLASMICO Y SU RELEVANCIA TERAPEUTICA EN NEURODEGENERACION. LA RESPUESTA AL MALPLEGAMIENTO DE PROTEINAS (UNFOLDED PROTEIN RESPONSE, UPR) COMPRENDE UN CONJUNTO DE VIAS DE SEÑALIZACION QUE COMUNICAN EL RETICULO ENDOPLASMICO (RE) CON EL NUCLEO CELULAR, EL ESTRES DEL RE ACTIVA LA UPR, CONDUCIE... ver más

01/01/2017

FUNOACION PARA LA...

206K€

Presupuesto del proyecto: 206K€

Líder del proyecto

FUNOACION PARA LA INVESTIG No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 12M€

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Presupuesto del proyecto 206K€

Descripción del proyecto LA RESPUESTA AL MALPLEGAMIENTO DE PROTEINAS (UNFOLDED PROTEIN RESPONSE, UPR) COMPRENDE UN CONJUNTO DE VIAS DE SEÑALIZACION QUE COMUNICAN EL RETICULO ENDOPLASMICO (RE) CON EL NUCLEO CELULAR, EL ESTRES DEL RE ACTIVA LA UPR, CONDUCIENDO AL ESTABLECIMIENTO DE UN PROGRAMA DE EXPRESION GENICA PARA RESPONDER AL DAÑO, UNO DE LOS MECANISMOS CLAVE EN LA UPR ES EL PROCESAMIENTO NO CANONICO DEL MARN QUE CODIFICA EL FACTOR DE TRANSCRIPCION XBP1, EN RESPUESTA AL ESTRES DEL RE EL MARN DE XBP1 ES RECLUTADO A SUBDOMINIOS DEL RE ORGANIZADOS POR AL ENDONUCLEASA TRANSMEMBRANA IRE1 QUE ENTONCES CORTA UN INTRON DE 26 NUCLEOTIDOS; LOS EXONES SON UNIDOS POR LA LIGASA RTCB, ESTE SPLICING PERMITE LA TRADUCCION DE LA PROTEINA XBP1S Y LA ACTIVACION TRANSCRIPCIONAL DE SUS GENES DIANA,RECIENTEMENTE DESCUBRIMOS QUE EL PROCESAMIENTO NUCLEAR DE LOS INTRONES ESPLICEOSOMALES DE XBP1 ES NECESARIO PARA EL EFICIENTE SPLICING CATALIZADO POR IRE1, POSTULAMOS QUE EL PROCESAMIENTO NUCLEAR DETERMINA LA COMPOSICION/ESTRUCTURA DE LA RIBONUCLEOPROTEINA (MRNP) DE XBP1 CAPACITANDO EL EFICIENTE TRANSPORTE DE ESTA MRNP A LOS SITIOS DONDE IRE1 SE CONCENTRA, EN ESTE PROYECTO, ESTUDIAREMOS LA ESTRUCTURA DEL MARN DE XBP1 EN CELULAS MEDIANTE LAS TECNICAS SHAPE E ICSHAPE, Y VISUALIZAREMOS EL MOVIMIENTO DEL MARN DE XBP1 HACIA IRE1 EN CELULAS VIVAS, ASIMISMO, ESTUDIAREMOS COMO EL PROCESAMIENTO NUCLEAR DETERMINA LA COMPOSICION DE LA MRNP XBP1 Y COMO LA MAQUINARIA DE PROCESAMIENTO NUCLEAR CAPACITA EL SPLICING CITOSOLICO DEL MARN DE XBP1,EL MALPLEGAMIENTO DE PROTEINAS Y LA ACTIVACION DE LA UPR SON UNA MARCA COMUN EN LA MAYORIA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, COMO LAS ENFERMEDADES DE PARKINSON Y ALZHEIMER (EP, EA) O LA ESCLEROSIS AMIOTROFICA LATERAL (ELA), SIN EMBARGO, EL PAPEL DE ESTA ACTIVACION NO ES CLARO: AUNQUE SE CONSIDERA EN PRINCIPIO UNA DEFENSA FRENTE AL ESTRES, EN CONDICIONES DE ESTRES CRONICO O EXCESIVO LA UPR PROMUEVE LA APOPTOSIS Y MUERTE NEURONAL, NUESTRO OBJETIVO ES ESTABLECER EL PAPEL DE LA UPR EN LA NEURODEGENERACION, ASI COMO SU POTENCIAL COMO DIANA TERAPEUTICA,HEMOS ESTABLECIDO UN METODO BASADO EN MICROSCOPIA AUTOMATIZADA PARA EL ANALISIS DE SUPERVIVENCIA LONGITUDINAL EN CULTIVOS PRIMARIOS DE NEURONAS, MEDIANTE LA EXPRESION DE PROTEINAS NEUROTOXICAS, ESTE METODO NOS HA PERMITIDO DESARROLLAR NUEVOS MODELOS NEURONALES DE ELA (G93A SOD1), EP (A-SINUCLEINA WT Y MUTANTE E46K) Y AD (TAU), USANDO REPORTEROS FLUORESCENTES DE LA UPR Y MODELOS ESTADISTICOS DE COX, DEMOSTRAMOS QUE LA ACTIVACION TEMPRANA DE LA UPR PREDICE LA MUERTE DE NEURONAS QUE EXPRESAN SOD1, PARA INVESTIGAR COMO LOS COMPONENTES DE LA UPR PARTICIPAN EN LA NEURODEGENERACION HEMOS USADO UNA BATERIA DE DROGAS QUE MODULAN LA UPR, NUESTROS RESULTADOS INICIALES MUESTRAN QUE UN INHIBIDOR DE LOS EFECTOS DE PERK ALIVIA LA TOXICIDAD DE LA PROTEINA G93A SOD1, EN ESTE PROYECTO, ESTUDIAREMOS COMO ESTE TRATAMIENTO PROTEGE A LAS NEURONAS, ASI COMO SU AMPLITUD Y VALIDEZ EN MODELOS ANIMALES,EL DESARROLLO DE MODELOS NEURONALES DE NEURODEGENERACION OFRECE UNA FANTASTICA OPORTUNIDAD PARA APLICAR NUEVAS METODOLOGIAS Y DESCUBRIR LOS MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD, PARTIENDO DEL MODELO NEURONAL DE LA EP, PONDREMOS A PUNTO ENSAYOS PARA LA IDENTIFICACION DE FACTORES ASOCIADOS A LA A-SINUCLEINA Y ESTABLECEREMOS EL PAPEL DE LA EXCITOTOXICIDAD EN LA MUERTE DEPENDIENTE DE E46K A-SINUCLEINA, FINALMENTE DESARROLLAREMOS UN SCREENING GENETICO BASADO EN CRISPR-CAS9 PARA IDENTIFICAR GENES QUE AL ELIMINARSE MEJORAN LA SUPERVIVENCIA NEURONAL, NEURODEGENERACIÓN\UNFOLDED PROTEIN RESPONSE\ALFA-SINUCLEÍNA\SOD1\XBP1 SPLICING\MICROSCOPIA AUTOMATIZADA\TRANSPORTE DE RNA

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