Descripción del proyecto
EL METABOLISMO LIPIDICO DEL HIPOTALAMO PARECE SER CLAVE EN LA REGULACION DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA Y LA HOMEOSTASIS ENERGETICA, LA ENZIMA CARNITINA PALMITOILTRANSFERASA (CPT) 1A, REGULADORA DE LA ENTRADA DE ACIDOS GRASOS A LA MITOCONDRIA PARA SU POSTERIOR OXIDACION, ESTA IMPLICADA EN LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE SE DESENCADENAN EN EL AYUNO O POR ACCION DE LA HORMONA OREXIGENICA GRELINA AUMENTANDO SU EXPRESION, EN ESTUDIOS PREVIOS HEMOS OBSERVADO QUE LA SOBREEXPRESION DE CPT1A EN EL NUCLEO VENTROMEDIAL (VMN) DEL HIPOTALAMO PRODUCE HIPERFAGIA Y AUMENTO DE LA OBESIDAD, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE UNA DISMINUCION DE LA EXPRESION DE CPT1A EN EL NUCLEOS HIPOTALAMICOS VMN Y ARCUATO, AMBOS DIANA DE GRELINA, PRODUCIRIA UNA DISMINUCION DEL APETITO, EN EL SUBPROYECTO 1, ABORDAREMOS ESTE ESTUDIO MEDIANTE DOS ESTARTEGIAS, UNA GENETICA Y OTRA FARMACOLOGICA, POR UN LADO, ANALIZAREMOS EL EFECTO EN LA INGESTA Y EN EL METABOLISMO PERIFERICO DE UN SILENCIAMIENTO DE CPT1A EN VMN Y ARCUATO, PARA ELLO, NOS PROPONEMOS OBTENER DOS RATONES KO DE CPT1A ESPECIFICOS DEL VMN Y DE LAS NEURONAS OREXIGENICAS AGRP DEL ARCUATO DEL HIPOTALAMO, AMBOS NUCLEOS DIANA DE LA GRELINA, ELLO NOS PERMITIRA IDENTIFICAR: 1) ALTERACIONES METABOLICAS A NIVEL NEURONAL, 2) QUE EFECTORES PROTEICOS Y/O METABOLICOS ACTUAN POR DEBAJO DE CPT1A HASTA AHORA POCO CONOCIDOS, 3) CAMBIOS EN LA LIBERACION DE NEUROPEPTIDOS O NEUROTRANSMISORES EN RESPUESTA A DICHA HORMONA O AL AYUNO EN CADA TIPO NEURONAL, TAMBIEN CONFIRMAREMOS SI ESTA INHIBICION PROTEGE A LOS RATONES DE LA OBESIDAD INDUCIDA POR DIETA GRASA, POR OTRO LADO, EN VISTAS A UN FUTURO TERAPEUTICO, NOS PROPONEMOS BUSCAR INHIBIDORES FARMACOLOGICOS ESPECIFICOS DE CPT1A Y QUE NO ALTEREN LA FUNCION DE CPT1C, ESTA ULTIMA ES OTRA ISOFORMA DE CPT1, NO ACTIVA, QUE SE EXPRESA EN CEREBRO Y CUYA PRESENCIA EN ESTE ORGANO PARECE PROTEGER CONTRA LA OBESIDAD, PARA ELLO, SINTETIZAREMOS ALGUNOS DERIVADOS DE DOS FAMILIAS DE INHIBIDORES DE CPT1A DE ESTRUCTURA MUY DISTINTA: LOS DE TIPO METILENOLACTONICOS (DONDE EL C75 ES EL MAS CONOCIDO) Y LOS DE TIPO OXIRANOCARBOXILICO (ETOMOXIR Y DERIVADOS), SE DETERMINARA LA ACTIVIDAD INHIBIDORA DE CPT1A DE ESTOS NUEVOS COMPUESTOS EN EXTRACTOS MITOCONDRALES DE LEVADURA Y EN CULTIVOS NEURONALES, MIENTRAS QUE SU ACCION SOBRE CPT1C SE EVALUARA DE FORMA INDIRECTA EN ESOS MISMOS CULTIVOS, EL CONOCIMIENTO QUE SE APORTARA CON ESTOS ESTUDIOS PERMITIRA: 1) DISCERNIR EN QUE PROCESOS CELULARES ESTA IMPLICADA LA CPT1A Y 2) EL AVANCE EN LA BUSQUEDA DE NUEVOS FARMACOS PARA REGULAR LA INGESTA, CARNITINA PALMITOILTRANFERASA (CPT)1\INHIBIDORES DE CPT1\HIPOTALAMO\INGESTA\HOMEOSTASIS ENERGÉTICA\OBESIDAD