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CTQ2017-83810-R

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ESTRUCTURA Y RECONOCIMIENTO MOLECULAR DEL ONCOGEN P15: UBICUITINACION E INTERACC...

ESTRUCTURA Y RECONOCIMIENTO MOLECULAR DEL ONCOGEN P15: UBICUITINACION E INTERACCION CON ADN Y CON PCNA EL FACTOR ASOCIADO A PCNA (PROLIFERATING CELL NUCLEAR ANTIGEN) P15 (CONOCIDO COMO PAF15, P15PAF O P15) ES UNA PROTEINA INTRINSECAMENTE DESESTRUCTURADA QUE SE UNE SIMULTANEA E INDEPENDIENTEMENTE A ADN (POR SU EXTREMO N-TERMINAL) Y... ver más

01/01/2017

CSIC

Presupuesto desconocido

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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CSIC

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Descripción del proyecto EL FACTOR ASOCIADO A PCNA (PROLIFERATING CELL NUCLEAR ANTIGEN) P15 (CONOCIDO COMO PAF15, P15PAF O P15) ES UNA PROTEINA INTRINSECAMENTE DESESTRUCTURADA QUE SE UNE SIMULTANEA E INDEPENDIENTEMENTE A ADN (POR SU EXTREMO N-TERMINAL) Y A PCNA (POR SU REGION CENTRAL) CON UNA AFINIDAD MICROMOLAR,A PCNA SE LE CONOCE TAMBIEN COMO LA PINZA DESLIZANTE EUCARIOTICA, Y ES UNA PROTEINA ESENCIAL EN LA REPLICACION Y REPARACION DEL ADN, ACTUA COMO UNA PLATAFORMA DE ANCLAJE DE ENZIMAS QUE MODIFICAN EL ADN, INCLUYENDO POLIMERASAS, NUCLEASAS Y LIGASAS, PCNA INTERACCIONA TAMBIEN CON PROTEINAS REGULADORAS COMO P15, PCNA ES UN HOMOTRIMERO CON FORMA DE ANILLO Y P15 SE UNE AL ANILLO PASANDO POR EL AGUJERO CENTRAL Y DEJANDO SUS COLAS N- Y C- TERMINALES FLEXIBLES A CADA LADO DEL ANILLO, CUANDO LA CELULA ESTA REPLICANDO EL ADN, LA PROTEINA P15 UNIDA A PCNA ESTA MONOUBICUITINADA SIMULTANEAMENTE EN LOS RESIDUOS DE K15 Y K24, EN SITUACION DE DAÑO EN EL ADN P15 SE DEGRADA Y (POR UN MECANISMO AUN DESCONOCIDO) FACILITA EL CAMBIO DE LA POLIMERASA REPLICATIVA POR UNA POLIMERASA DE SINTESIS TRASLESION, LA CUAL PUEDE SUPERAR EL BLOQUEO DE LA HORQUILLA DE REPLICACION, NUESTRA CARACTERIZACION ESTRUCTURAL PREVIA DEL SISTEMA P15/ADN/PCNA NOS LLEVA A PROPONER QUE LA INTERACCION DE P15 CON EL ADN RALENTIZA EL DESPLAZAMIENTO DE PCNA SOBRE EL ADN Y QUE ESTE EFECTO SE REDUCE CUANDO P15 ESTA MONOUCIQUITINADA EN LOS RESIDUOS K15 Y K24, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS INVESTIGAR LA ESTRUCTURA DEL COMPLEJO TERNARIO P15/ADN/PCNA Y EL IMPACTO DE LA UBICUITINACION DE P15 EN SU ESTRUCTURA Y EN SU UNION A ADN Y A PCNA, ASI COMO EN LA VELOCIDAD DE DESLIZAMIENTO DE PCNA SOBRE EL ADN,PROPONEMOS EVALUAR EXPERIMENTALMENTE LAS SIGUIENTES HIPOTESIS:1) EN EL COMPLEJO TERNARIO P15/ADN/PCNA TANTO P15 COMO EL ADN ESTAN DENTRO DEL ANILLLO DE PCNA CON INTERACCIONES SIMILARES A LAS DESCRITAS EN LOS COMPLEJOS BINARIOS PERO SIN INTERACCION DIRECTA P15-ADN DENTRO DEL ANILLO, PARA COMPROBARLO CARACTERIZAREMOS LAS INTERACCIONES POR RMN E INTENTAREMOS CRISTALIZAR EL COMPLEJO TERNARIO,2) LA PROTEINA P15 SE MANTIENE PRINCIPALMENTE DESESTRUCTURADA CUANDO ES MONOUCIQUITINADA EN LOS RESIDUOS K15 Y K24, PARA CONFIRMAR ESTA HIPOTESIS PRODUCIREMOS P15 CON UBICUITINA UNIDA COVALENTEMENTE A DICHAS LISINAS Y EXAMINAREMOS SU ESTRUCTURA POR RMN Y POR SAXS, 3) LA MONOUBICUITINACION DE P15 EN LOS RESIDUOS K15 Y K24 REDUCE SU AFINIDAD POR EL ADN, ESTA HIPOTESIS LA VALIDAREMOS MIDIENDO EL MODO DE UNION Y LA CONSTANTE DE DISOCIACION DEL EQUILIBRIO DE UNION DE LA PROTEINA A UN DUPLEX DE ADN UTILIZANDO RMN,4) LA MONOUBICUITINACION DE P15 EN LOS RESIDUOS K15 Y K24 NO AFECTA A LA UNION A PCNA, PARA CONFIRMARLO VAMOS A ESTUDIAR LA INTERACCION DE LAS DOS PROTEINAS POR RMN UTILIZANDO TROSY DE METILOS Y MEDIREMOS LA AFINIDAD POR CALORIMETRIA,5) LA UNION DE P15 A PCNA DECELERA EL DESLIZAMIENTO DE PCNA SOBRE EL ADN, PARA COMPROBARLO VAMOS A COLABORAR CON UN GRUPO EXPERTO EN ENSAYOS DE IMAGEN DE MOLECULA UNICA PARA MEDIR EL COEFICIENTE DE DIFUSION DE PCNA SOBRE EL ADN UTILIZANDO PROTEINAS PRODUCIDAS EN NUESTRO LABORATORIO,PCNA ES UNA DIANA ANTICANCER DEBIDO A SU PAPEL ESENCIAL EN LA PROLIFERATION CELULAR, Y P15 ES UN NUEVO ONCOGEN CUYA EXPRESION ESTA ELEVADA EN DISTINTOS TIPOS DE CANCER Y CON UNOS NIVELES QUE SE CORRELACIONAN CON MALA PROGNOSIS, ESTE PROYECTO CONTRIBUIRA POR TANTO AL RETO DE SALUD HUMANA, P15\ONCOGEN\PCNA\UBICUITINA\ADN\RMN\CRISTALOGRAFÍA\CANCER

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