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SAF2008-00451

Financiado
ESTRUCTURA DE LAS QUINASAS PIKK, EMPARENTADAS CON LA FOSFATIDILINOSITOL-3-QUINAS...
ESTRUCTURA DE LAS QUINASAS PIKK, EMPARENTADAS CON LA FOSFATIDILINOSITOL-3-QUINASA (PI3K), Y SU FUNCION EN LAS RUTAS DE RESPUESTA A ESTRES CELULAR LA FAMILIA DE QUINASAS CONOCIDA COMO PIKK (¿PHOSPHATIDYLINOSITOL-3-KINASE RELATED KINASES¿ EN INGLES) SON PROTEINAS DE GRAN PESO MOLECULAR, EN UN RANGO ENTRE LOS 250 Y 500 KDALTON, Y CUYO DOMINIO CATALITICO ES HOMOLOGO A FOSFATIDI... LA FAMILIA DE QUINASAS CONOCIDA COMO PIKK (¿PHOSPHATIDYLINOSITOL-3-KINASE RELATED KINASES¿ EN INGLES) SON PROTEINAS DE GRAN PESO MOLECULAR, EN UN RANGO ENTRE LOS 250 Y 500 KDALTON, Y CUYO DOMINIO CATALITICO ES HOMOLOGO A FOSFATIDILINOSITOL-3-QUINASA (PI3K), EN HUMANOS, LA FAMILIA INCLUYE SEIS MIEMBROS: ATM, ATR, DNA-PKCS, MTOR, HSMG-1 Y TRRAP, TODOS LOS CUALES JUEGAN UN PAPEL DESTACADO EN DIFERENTES RUTAS DE SEÑALIZACION QUE VIGILAN EL BUEN ESTADO DE LA CELULA MEDIANTE SU RESPUESTA A VARIAS FORMAS DE ESTRES QUE PONEN EN PELIGRO LA SUPERVIVENCIA CELULAR, TALES COMO LOS DAÑOS EN EL ADN, ARN MENSAJEROS ABERRANTES O LA FALTA DE NUTRIENTES Y/O ENERGIA, ESTAS VIAS DE SEÑALIZACION CONTROLADAS POR LAS QUINASAS PIKK ESTAN RELACIONADAS CON VARIOS SINDROMES RECESIVOS HUMANOS (ATAXIA-TELANGIECTASIA, SINDROME DE SECKEL, SINDROME DE NIJMEGEN E INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA (RS-SCID), ENTRE OTROS) Y UNA MAYOR SUSCEPTIBILIDAD AL CANCER, POR EJEMPLO, SE HAN IDENTIFICADO MUTACIONES EN LAS RUTAS CONTROLADAS POR DNA-PKCS Y ATM COMO RESPONSABLES DE DEFECTOS EN EL DESARROLLO, INMUNODEFICIENCIA Y LEUCEMIAS, LAS QUINASAS DE LA FAMILIA PIKK ESTAN SIENDO INTENSAMENTE ESTUDIADAS COMO NUEVAS DIANAS EN TERAPIAS CONTRA EL CANCER, LAS PROTEINAS DE LA FAMILIA PIKK SE INTEGRAN EN GRANDES COMPLEJOS MACROMOLECULARES DE MEGA-DALTON DE PESO MOLECULAR QUE CONTIENEN MUCHAS SUBUNIDADES Y CUYO ENSAMBLAJE ES PARTE DE LOS MECANISMOS QUE REGULAN SUS FUNCIONES IN VIVO, EXISTE UNA INTIMA RELACION ENTRE LAS FUNCIONES DE ESTOS COMPLEJOS MACROMOLECULARES Y SU ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL (3D), LA DETERMINACION DE SU ESTRUCTURA 3D CONTRIBUIRA A ELUCIDAR LOS MECANISMOS MOLECULARES DE SUS FUNCIONES EN LA CELULA, EL OBJETIVO GLOBAL DE ESTA PROPUESTA ES ESTABLECER LAS BASES ESTRUCTURALES Y LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE REGULAN LAS RUTAS DE RESPUESTA AL ESTRES CELULAR CONTROLADAS POR LAS QUINASAS PIKK MEDIANTE (1) EL ESTUDIO SIMULTANEO DE VARIOS MIEMBROS DE LA FAMILIA Y (2) LA CARACTERIZACION DE LOS COMPLEJOS EN LOS QUE SE INTEGRAN, ESTE OBJETIVO SERA ABORDADO MEDIANTE TAREAS ESPECIFICAS QUE CUBRAN (A) LA PURIFICACION ASI COMO LA CARACTERIZACION BIOQUIMICA Y FUNCIONAL DE CADA MIEMBRO DE LA FAMILIA PIKK, (B) LA DETERMINACION DE LAS REGLAS QUE RIGEN EL ENSAMBLAJE DE LOS GRANDES COMPLEJOS MACROMOLECULARES DE LOS QUE FORMAN PARTE Y LAS IMPLICACIONES FUNCIONALES DE ESTAS INTERACCIONES, (C) LA RESOLUCION DE LAS ESTRUCTURAS 3D DE CADA MIEMBRO DE LA FAMILIA Y (D) LA DETERMINACION LAS ESTRUCTURAS 3D DE SUS COMPLEJOS, EL GRAN TAMAÑO Y LA COMPOSICION MULTI-PROTEICA DE LOS COMPLEJOS MACROMOLECULARES DE LA FAMILIA PIKK IMPONEN IMPORTANTES DIFICULTADES METODOLOGICAS PARA SU ANALISIS Y CARACTERIZACION ESTRUCTURAL, SE APLICARAN UNA COMBINACION DE APROXIMACIONES EXPERIMENTALES: BIOLOGIA MOLECULAR, BIOQUIMICA, CRISTALOGRAFIA DE RAYOS X, MICROSCOPIA ELECTRONICA EN 3D DE MACROMOLECULAS Y BIO-INFORMATICA PARA ALCANZAR ESTOS OBJETIVOS, LOS RESULTADOS ESPERABLES DE ESTE PROYECTO CONTRIBUIRAN A NUESTRO CONOCIMIENTO DE ESTAS RUTAS DE SEÑALIZACION, SU PAPEL EN SALUD HUMANA Y SU UTILIZACION POTENCIAL COMO DIANAS PARA NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS, Reparación de daños en el ADN\remodelación de cromatina\ATR\TOR\DNA-PK\biología estructural\crio-microscopía electrónica (crio-ME)\reconstrucción tridimensional de macromo ver más
01/01/2008
CSIC
315K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2008-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 315K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M