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BFU2015-66030-R

Financiado

ESCLARECIENDO LA REPROGRAMACION METABOLICA ASOCIADA A PEPCK-M

LA FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA CATALIZA UN PASO CRITICO EN LA GLUCONEOGENESIS Y SE ENCUENTRA EN SU FORMA CITOSOLICA (PEPCK-C; PCK1) Y MITOCONDRIAL (PEPCK-M; PCK2), MIENTRAS QUE LA PEPCK-C ESTA PRESENTE PRINCIPALMENTE EN EL CI... ver más

01/01/2015

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Presupuesto del proyecto 145K€

Descripción del proyecto LA FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA CATALIZA UN PASO CRITICO EN LA GLUCONEOGENESIS Y SE ENCUENTRA EN SU FORMA CITOSOLICA (PEPCK-C; PCK1) Y MITOCONDRIAL (PEPCK-M; PCK2), MIENTRAS QUE LA PEPCK-C ESTA PRESENTE PRINCIPALMENTE EN EL CITOSOL DE HIGADO DE RATON, PEPCK-M SE EXPRESA EN NIVELES ALTOS EN EL HIGADO DE MUCHAS ESPECIES INCLUYENDO HUMANOS, EN TRABAJOS PREVIOS DE NUESTRO GRUPO (BFU2012-37177) HEMOS DEMOSTRADO QUE LA PEPCK-M TIENE UN PAPEL EN LA GLUCONEOGENESIS Y LA CATAPLEROSIS POR ANALISIS DE FLUJO METABOLICO UTILIZANDO TRAZADORES EN AUSENCIA DE PEPCK-C (KO), SIN EMBARGO, SE SABE MUY POCO ACERCA DE SU CONTRIBUCION AL METABOLISMO HEPATICO, Y SU REGULACION POR SEÑALES FISIOLOGICAS, TENEMOS LA EVIDENCIA DE QUE LA PEPCK-M, CUYA EXPRESION ES CONSTITUTIVA FRENTE A HORMONAS, SE SOBREEXPRESA POR SEÑALES DE LIMITACION DE AMINOACIDOS Y ESTRES RETICULAR, DE MANERA DEPENDIENTE DE ATF4, ASI, LA HIPOTESIS QUE LA CATAPLEROSIS POR PEPCK-M NECESITA CONDICIONES QUE ACTIVEN ESTA VIA, IMPLICA LA EXISTENCIA DE RUTAS PRECURSORAS QUE LA PEPCK-M UTILICE PREFERENCIALMENTE, Y LA MARCA METABOLICA Y MOLECULAR EN RESPUESTA A LA REGULACION POSITIVA DE LA PEPCK-M EN HEPATOCITOS DE RATA, ESTOS ESTUDIOS PROPORCIONARAN INFORMACION CRITICA PARA LA COMPRENSION DE LA PARTICIPACION DE ESTA VIA EN ENFERMEDADES HUMANAS COMO LA OBESIDAD Y LA DIABETES, EN EL PROYECTO ANTERIOR DESCUBRIMOS QUE LA PEPCK-M ESTA PRESENTE EN LA MAYORIA DE LOS TUMORES ESTUDIADOS HASTA LA FECHA, DONDE TAMBIEN ESTA REGULADA DE MANERA DEPENDIENTE DE ATF4, PEPCK-M ESTIMULA LA SUPERVIVENCIA EN CONDICIONES DE ESTRES, AUNQUE LOS MECANISMOS RESPONSABLES DE LA ACTIVIDAD PRO-SUPERVIVENCIA DE LA PCK2 ESTAN SOLO PARCIALMENTE DILUCIDADOS, ASI, HEMOS IDENTIFICADO QUE LA PEPCK-M ALIMENTA LA SINTESIS DE SERINA Y GLICINA A PARTIR DE DE CARBONO DE LA GLUTAMINA, ESTOS DATOS SEÑALAN UN IMPORTANTE PAPEL DE LA PEPCK MITOCONDRIAL EN EL METABOLISMO DEL CANCER CON POTENCIAL VALOR TERAPEUTICO, POR LO TANTO, NUESTRO OBJETIVO ES DELINEAR LA MARCA DE SEÑALIZACION (P,E,, TP53, C-MYC, PKCZ) QUE AMPLIFICA LA IMPORTANCIA DE LA PROTEINA EN EL CRECIMIENTO DEL TUMOR Y SU SUPERVIVENCIA, ESTIMULANDO UN CAMBIO METABOLICO HACIA LA UTILIZACION DE SUSTRATOS DEL CICLO DEL TCA, ESTOS ESTUDIOS NOS PERMITEN ASIGNAR CORRECTAMENTE EL POTENCIAL DE LA PEPCK-M COMO DIANA TERAPEUTICA A MARCADORES MOLECULARES ESPECIFICOS, Y ALINEAR NUESTROS ENSAYOS PRECLINICOS A LOS MODELOS DE CANCER ADECUADOS, LOS ESTUDIOS PRECLINICOS QUE PROPONEMOS ESTAN VINCULADOS A UN PROGRAMA DE SINTESIS DE POTENCIALES INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA PEPCK-M, DICHOS COMPUESTOS SERAN DISEÑADOS POR NUESTRO COLABORADOR DR, JAVIER LUQUE (FAC,FARMACIA, UB) MEDIANTE TECNICAS DE MODELIZACION MOLECULAR BASADAS EN EL ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES ENTRE DIVERSOS ANALOGOS ESTRUCTURALES DE INHIBIDORES CONOCIDOS DE PEPCK-C Y LAS ESTRUCTURAS 3D DE LA PEPCK-M Y DE LA PEPCK-C CRISTALIZADAS, ESTOS INHIBIDORES SERAN SINTETIZADOS Y PROBADOS IN VITRO ANTES DE QUE PASEMOS A LA VALIDACION PRECLINICA EN RATONES ATIMICOS, ESTOS ESTUDIOS SE REALIZARAN CON LA AYUDA DE NUESTRO COLABORADOR EL DR, FRANCESC VIÑALS (IDIBELL-UB), MEDIANTE EL USO DE XENOINJERTOS ORTOTOPICOS DE CELULAS DE CARCINOMA DE MAMA (MCF7) Y DE COLON (SW481), EN CONJUNTO, ESTOS ESTUDIOS, I) CONTEXTUALIZAN EL PAPEL DE LA PEPCK-M EN HIGADO EN SU FISIOPATOLOGIA, II) DELINEAN LA MARCA MOLECULAR DE TUMORES QUE PODRIAN SER TRATADOS CON INHIBIDORES DE LA PEPCK-M, Y III) VALIDAN A NIVEL PRECLINICO LA PEPCK-M COMO DIANA EN LA TERAPIA DEL CANC PEPCK\ATF4\ESTRÉS DE RE\ESTRÉS DE AA\HÍGADO\DIABETES\METABOLISMO TUMORAL\DISEÑO DE FARMACO\METABOLOMICA\XENOINJERTO

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