Descripción del proyecto
LA FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIKINASA CATALIZA UN PASO CRITICO EN LA GLUCONEOGENESIS A TRAVES DE DOS ISOFORMAS, LA CITOSOLICA (PEPCK-C, PCK1) Y LA MITOCONDRIAL (PEPCK-M, PCK-2), MIENTRAS QUE LA PEPCK ESTA PRESENTE PRINCIPALMENTE EN EL CITOSOL DEL HIGADO DE RATON (PEPCK-C), LA ACTIVIDAD PEPCK-M SE EXPRESA EN NIVELES MAS ALTOS EN EL HIGADO DE MUCHAS ESPECIES, INCLUIDOS LOS HUMANOS,ANTERIORMENTE DEMOSTRAMOS (BFU2012-37177) QUE PEPCK-M SE EXPRESA EN LA MAYORIA DE LOS TUMORES ESTUDIADOS HASTA LA FECHA, DONDE TAMBIEN ESTA REGULADA DE UNA MANERA DEPENDIENTE DE ATF4, PEPCK-M TIENE UN PAPEL PRO-SUPERVIVENCIA EN CONDICIONES DE ESTRES, Y LOS MECANISMOS RESPONSABLES HAN SIDO SOLO PARCIALMENTE DILUCIDADOS EN NUESTRO ULTIMO CICLO (BFU2015-66030R) DONDE NOS ENFOCAMOS EN LA IDENTIFICACION DE FIRMAS DE SEÑALIZACION QUE DEPENDEN DE PEPCK-M PARA RESPALDAR EL CRECIMIENTO Y LA SUPERVIVENCIA DEL TUMOR; UNO ES EL SUPRESOR TUMORAL PKC-Z; PERDIDA QUE ESTIMULA UN CAMBIO METABOLICO HACIA LA UTILIZACION DE SUSTRATOS DEL CICLO DE TCA, EL OTRO ES PEP, EL PRODUCTO DE LA REACCION PEPCK, QUE CONTRIBUYE DIRECTAMENTE A LA SEÑALIZACION DE CA++ A TRAVES DE SU CAPACIDAD DE INHIBIR SERCA, LO QUE DEMUESTRA QUE EL FLUJO DE PEPCK MODULA LOS NIVELES DE CA++ INTRACELULAR Y LAS SEÑALES DE FLUJO DESCENDENTE, ADEMAS, ENCONTRAMOS QUE PEPCK-M INCIDE EN LA VIABILIDAD DE LAS CELULAS TUMORALES A TRAVES DE LA REGULACION DE LA ENTOSIS, MUY PROBABLEMENTE A TRAVES DE SU PAPEL EN LA PROVISION DE SUSTRATOS DE GLICOSILACION DE PROTEINAS EN LA CELULA AYUNADA DE GLUCOSA, ADEMAS, HEMOS CONFIGURADO UN PROGRAMA PARA EL DISEÑO Y DESARROLLO DE COMPUESTOS DIRIGIDOS A LA PEPCK-M QUE HA ALCANZADO LA FASE PRECLINICA CON LA VALIDACION DE LOS PRIMEROS COMPUESTOS EN XENOINJERTOS TUMORALES, ASI PROPONEMOS, I) ESTUDIAR LAS VIAS COMPATIBLES CON PEPCK-M EN EL CONTEXTO DE LA EMT PARA EVALUAR SU CONTRIBUCION A LOS FENOTIPOS EPITELIALES O MESENQUIMATOSOS, II) EXAMINAR EL IMPACTO DE LA SEÑALIZACION DE CALCIO REGULADA POR PEPCK-M EN LA BIOLOGIA TUMORAL Y EL GSIS, III ) EXAMINAR COMO PEPCK-M Y FBP1 ACOPLAN LA GLUCOSILACION DE PROTEINAS (DIRECTA O INDIRECTAMENTE A TRAVES DE LA DEPOSICION DE GLUCOGENO) Y LA ENTOSIS, Y FINALMENTE, IV) CONTINUAR EL PROGRAMA DE DISEÑO MOLECULAR Y SINTESIS DE DE INHIBIDORES DE LA PEPCK-M CON DERIVADOS DE XANTINA DIRIGIDOS A MITOCONDRIAS CON CATIONES LIPOFILICOS COMO POR EJEMPLO EL TRIFENILFOSFONIO PARA PERMITIR EL TRANSPORTE CONCENTRATIVO, LA VALIDACION DE LA DIANA Y EL DESARROLLO PRECLINICO DE LOS INHIBIDORES DE LA PEPCK IN VITRO E IN VIVO, EN EL CONTEXTO DEL CANCER Y LA DIABETES CONSOLIDARAN NUESTRO PROGRAMA TRANSLACIONAL, FARMACOLOGIA\METABOLISMO\PEPCK\MITOCONDRIA\DRUG DEVELOPMENT\FISIOLOGIA CELULAR