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PID2020-117058GB-I00

Financiado

EL PAPEL DE LOS FACTORES DE REGULACION MIOGENICA SOBRE LA DIVERSIDAD MUSCULAR DU...

EL PAPEL DE LOS FACTORES DE REGULACION MIOGENICA SOBRE LA DIVERSIDAD MUSCULAR DURANTE EL DESARROLLO Y EN EL ADULTO LOS FACTORES REGULADORES DE MIOGENESIS (MRFS) MYF5, MRF4, MYOD Y MYOG SON FACTORES DE TRANSCRIPCION QUE CONTROLAN LA DETERMINACION, ESPECIFICACION Y DIFERENCIACION DEL MUSCULO ESQUELETICO, MRF4 ESTA EXPRESADO A ALTOS NIVELES DE MA... ver más

01/01/2020

CSIC

206K€

Presupuesto del proyecto: 206K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 206K€

Descripción del proyecto LOS FACTORES REGULADORES DE MIOGENESIS (MRFS) MYF5, MRF4, MYOD Y MYOG SON FACTORES DE TRANSCRIPCION QUE CONTROLAN LA DETERMINACION, ESPECIFICACION Y DIFERENCIACION DEL MUSCULO ESQUELETICO, MRF4 ESTA EXPRESADO A ALTOS NIVELES DE MANERA POSTANTAL, HEMOS DEMOSTRADO QUE EL KNOCK-DOWN (KD) DE MRF4 RESULTA EN UN INCREMENTO DE LA SINTESIS PROTEICA, GENERANDO HIPERTROFIA, Y BLOQUEANDO LA ATROFIA DEBIDA A DENERVACION, POR ELLO PROPUSIMOS QUE MRF4, O SUS GENES AGUAS ABAJO, PUEDEN SER DIANAS POTENCIALES EN EL TRATAMIENTO DE PROCESOS LIGADOS A LA PERDIDA DE MASA MUSCULAR, DADO QUE LOS ALELOS MRF4-KO EXISTENTES PRESENTAN UNA DISPARIDAD DE FENOTIPOS AL INTERFERIR CON LA EXPRESION DE MYF5, CREAMOS NUEVOS ALELOS KO QUE NO OBSTACULIZAN LA REGULACION DE MYF5,COMO VIMOS EN EL MODELO DE KD EN ADULTOS, LOS ANIMALES MRF4 KO TIENEN UNA LIGERA HIPERTROFIA, FUERZA MUSCULAR INCREMENTADA, Y ALTERACIONES EN METABOLISMO, Y COMPORTAMIENTO, ESTOS FENOTIPOS PUEDEN LIGARSE A UN NUMERO LIMITADO DE CAMBIOS TRANSCRIPCIONALES COMUNES A TODOS LOS MUSCULOS ANALIZADOS, Y TAMBIEN A PERFILES TRANSCRIPTOMICOS ESPECIFICOS DE MUSCULOS INDIVIDUALES, PERO INDEPENDIENTES DEL TIPO DE FIBRA, EL EFECTO DEL KO DE MRF4 SOBRE EL TRANSCRIPTOMA DEPENDE DEL MUSCULO Y DEL GENERO, ALGO QUE HA SIDO DESCRITO EN DISTROFIAS MUSCULARES Y ENFERMEDADES MUSCULARES ADQUIRIDAS,PRIMERO NOS CENTRAREMOS EN DIVERSIDAD MUSCULAR MEDIANTE PERFILADO TRANSCRIPTOMICO DE MUSCULOS TORACICOS Y FACIALES, GENERALMENTE IGNORADOS POR EL CAMPO, DEBIDO A LAS DIFERENCIAS DE GENERO OBSERVADAS, TAMBIEN GENERAREMOS PERFILES TRANSCRIPCIONALES DE MUSCULOS ESPECIFICOS EN MACHOS Y HEMBRAS, NO ESTA CLARO CUANDO SE ESTABLECEN LAS CARACTERISTICAS INTRINSECAS DE LOS DISTINTOS MUSCULOS, PERO ES PROBABLE QUE, AL MENOS ALGUNAS DE ELLAS, SE FIJEN DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO, ABORDAREMOS ESTA HIPOTESIS USANDO UNA LINEA MYF5-CRE PARA MARCAR Y AISLAR PROGENITORES TEMPRANOS DE MUSCULO EN AUSENCIA DE MYF5 O MRF4, ESTO NOS PERMITIRA IDENTIFICAR LAS REDES REGULADORAS GENICAS QUE CONTROLAN MIOGENESIS EN TRONCO, CABEZA Y EXTREMIDADES, ASI COMO LA CONTRIBUCION DE MYF5 Y MRF4 A ESTE PROCESO, TRAS LA GENERACION DE UNA LINEA FLAG-MRF4, TAMBIEN DEFINIREMOS LOS GENES DIANA DE MRF4 MEDIANTE CHIPSEQ, PERO LA UNION A ADN NO ES EL UNICO MECANISMO DE ACCION DE MRF4, DE HECHO, SE SABE QUE ES CAPAZ DE REMODELAR CROMATINA, AUNQUE ESTE ASPECTO NO SE HA EXPLORADO AUN, HEMOS DESCUBIERTO QUE VARIOS GENES, QUE SE ENCUENTRAN HIPERMETILADOS EN MUSCULO SILVESTRE, SE SOBRE-EXPRESAN EN EL MRF4-KO, SEGUIREMOS ESTOS NOVEDOSOS RESULTADOS MEDIANTE SECUENCIACION DE BISULFITO (RRBS), LO QUE NOS PERMITIRA IDENTIFICAR REGIONES DEL GENOMA METILADAS O DEMETILADAS DE NOVO EN AUSENCIA DE MRF4, FINALMENTE, ENTRE LOS RESULTADOS INESPERADOS GENERADOS POR NUESTRO FENOTIPADO DEL KO DE MRF4, CONTINUAREMOS EXPLORANDO DOS ASPECTOS QUE PUEDEN SER IMPORTANTES PARA DETERMINAR LA FUNCION DE ESTE GEN: LA RESPUESTA DIFERENCIAL A LA DENERVACION DEPENDIENDO DE TIPO DE MUSCULO, Y LA ALTERACION EN LA ACTIVIDAD DEL COMPLEJO I MITOCONDRIAL,ESTA CARACTERIZACION EN PROFUNDIDAD DE LOS NUEVOS ALELOS KO DE MRF4 PROPORCIONARA MAS INFORMACION SOBRE LA FUNCION DE MYF5 Y MRF4, PARTICULARMENTE EN RELACION A LA MIOGENESIS EMBRIONARIA Y LA DIVERSIDAD MUSCULAR, GENERANDO IMPORTANTES RECURSOS PARA LA COMUNIDAD CIENTIFICA, A LARGO PLAZO, ESPERAMOS QUE ESTOS DATOS PUEDAN SER UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES, GENETICAS O ADQUIRIDAS, LIGADAS A LA PERDIDA DE MASA MUSCULAR, MUSCULO ESQUELETICO\FACTOR DE TRANSCRIPCION\DIVERSIDAD\MRF4\MYF5

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