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BFU2017-83150-P

Financiado

EL FACTOR DE REGULACION MIOGENICA MRF4: CONTROL TRANSCRIPCIONAL Y SU FUNCION EN...

EL FACTOR DE REGULACION MIOGENICA MRF4: CONTROL TRANSCRIPCIONAL Y SU FUNCION EN HIPERTROFIA MUSCULAR LOS FACTORES REGULADORES MIOGENICOS (MRFS) SON UNA FAMILIA DE FACTORES DE TRANSCRIPCION ESENCIALES EN LA DETERMINACION, ESPECIFICACION Y DIFERENCIACION DE MUSCULO ESQUELETICO DURANTE EL DESARROLLO, DOS MIEMBROS, MYF5 Y MRF4, SE EN... ver más

01/01/2017

CSIC

194K€

Presupuesto del proyecto: 194K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 194K€

Descripción del proyecto LOS FACTORES REGULADORES MIOGENICOS (MRFS) SON UNA FAMILIA DE FACTORES DE TRANSCRIPCION ESENCIALES EN LA DETERMINACION, ESPECIFICACION Y DIFERENCIACION DE MUSCULO ESQUELETICO DURANTE EL DESARROLLO, DOS MIEMBROS, MYF5 Y MRF4, SE ENCUENTRAN LIGADOS EN TODOS LOS VERTEBRADOS Y SEPARADOS 8,7 KB EN RATON,HACE 20 AÑOS, SE GENERARON TRES ALELOS MRF4-KO DISTINTOS, OBTUVIENDOSE TRES FENOTIPOS DIFERENTES, OSCILANDO ENTRE LA LETALIDAD POSTNATAL Y LA VIABILIDAD; TODOS TENIAN DEFECTOS EN LAS COSTILLAS, HEMOS DEMOSTRADO QUE EL MARCADOR SELECTIVO UTILIZADO PARA GENERAR ESTOS KOS DESTRUYE EL BALANCE TRANSCRIPCIONAL DEL LOCUS, Y SILENCIA MYF5, COMO NINGUN ASPECTO DEL FENOTIPO PODIA ADSCRIBIRSE EN EXCLUSIVA A MRF4, SU FUNCION NO HA SIDO AUN DETERMINADA,HEMOS PUBLICADO QUE EL KNOCKDOWN (KD) DE MRF4 BLOQUEA LA ATROFIA MUSCULAR INDUCIDA POR DENERVACION (MORETTI ET AL, 2016), MRF4 ACTUA A TRAVES DE UN CIRCUITO RETROALIMENTADO NEGATIVO CON MEF2C, REGULANDO REDES GENICAS DE ATROFIA E HIPERTROFIA, EN ESTE MODELO, EL KD DE MRF4 ACTIVA GENES IMPLICADOS EN BIOGENESIS MITOCONDRIAL Y SINTESIS DE COENZIMA Q, REVELANDO QUE ALGUNOS ASPECTOS DE LA FUNCION MITOCONDRIAL ESTAN POR DEBAJO DE MRF4,ANALISIS PRELIMINARES DE DOS ALELOS MRF4 KO GENERADOS MEDIANTE CRISPR/CAS (SIN AFECTAR A MYF5), MUESTRAN: 1- LOS MUSCULOS DEL KO DESARROLLAN HIPERTROFIA; 2- LA AUSENCIA DE MRF4 NO ESTA UNIDA A MALFORMACIONES EN COSTILLAS; Y 3- LOS ANIMALES KO DESARROLLAN HIPERTROFIA CARDIACA,PROPONEMOS EXPLORAR LA FUNCION DE MRF4 EN PROCESOS DE HOMEOSTASIA, HIPERTROFIA NATURAL Y ATROFIA MUSCULAR DEL ENVEJECIMIENTO, CARACTERIZAREMOS LOS CAMBIOS TRANSCRIPTOMICOS QUE OCURRAN ENTRE MUSCULOS SEDENTARIOS Y EJERCITADOS, ANIMALES JOVENES Y ENVEJECIDOS, Y COMO MRF4 AFECTA ESTOS PROCESOS, EXPLORAREMOS LA FUNCION DE MRF4 EN MODELOS DE DESUSO Y REGENERACION MUSCULAR, PORQUE LOS DATOS ACTUALES ESTAN OBTENIDOS DE MODELOS DE ATROFIA INDUCIDA POR DENERVACION,DADO QUE MRF4 NO SE EXPRESA EN CORAZON, EL FENOTIPO DE HIPERTROFIA CARDIACA ES TOTALMENTE INESPERADO, PODRIA ESTAR MEDIADO POR FACTORES SECRETADOS POR EL MUSCULO ESQUELETICO, QUE PLANEAMOS INVESTIGAR, TAMBIEN GENERAREMOS MAPAS DE ATAC-SEQ PARA COMPARAR OCUPACION DE ENHANCERS EN CORAZON WT Y KO, LO QUE NOS DARA INFORMACION SOBRE LAS REDES GENICAS IMPLICADAS,OTRO RESULTADO INESPERADO ES QUE EL NUMERO DE MIONUCLEOS/FIBRA ESTA INCREMENTADO EN EL NUEVO KO, SUGIERIENDO QUE MRF4 JUEGA UN PAPEL EN LA BIOLOGIA DE LAS CELULAS MADRE MUSCULARES, IMPLICADAS EN ESTE INCREMENTO, HEMOS DISEÑADO UNA SERIE DE EXPERIMENTOS PARA MEDIR FUNCION DE ESTAS CELULAS, ASI COMO PARA MEDIR PARAMETROS DE BIOGENESIS Y BIOENERGETICA MITOCONDRIAL,POR ULTIMO, ENTENDER EN PROFUNDIDAD LA FUNCION DE MRF4 Y OTROS MRFS, REQUERIRA QUE DESCUBRAMOS COMO SE REGULA SU EXPRESION, HEMOS DEMOSTRADO QUE LA ELIMINACION DE CIERTOS ELEMENTOS DEL LOCUS MRF4/MYF5 ORIGINA UNA PERDIDA DE ESPECIFICIDAD PROMOTOR-ENHANCER, ESTAS DELECIONES MODIFICAN LA POSICION DE LOS BORDES DE LOS SUBTADS, SUGIRIENDO QUE EL MECANISMO QUE CONTROLA SU FORMACION/ESTABILIDAD PUEDE ESTAR IMPLICADO EN LA ESPECIFICIDAD PROMOTOR-ENHANCER, PROPONEMOS ESTUDIAR ESTO EN MAYOR DETALLE E IDENTIFICAR NUEVOS FACTORES IMPLICADOS EN LA FORMACION DE BORDES INTRATAD, CARACTERIZAREMOS PROTEINAS QUE SE UNAN A REGIONES ESPECIFICAS DEL LOCUS Y ESTABLECEREMOS SU DISTRIBUCION GENOMICA, TAMBIEN PROPONEMOS GENERAR UN KO TEJIDO-ESPECIFICO DE UNO DE ESTOS FACTORES E INVESTIGAR LA FORMACION Y MANTENIMIENTO DE LA ESTRUCTURA 3D DEL LOCUS EN SU AUSENCIA, GENÓMICA FUNCIONAL\DESARROLLO EMBRIONARIO\CÉLULAS SATÉLITE\TRANSCRIPTOMICA\REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL\HIPERTROFIA MUSCULAR

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