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PID2020-117976GB-I00

Financiado
EL PAPEL DE LAS INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA Y PROTEINA-ACIDO NUCLEICA EN LA...
EL PAPEL DE LAS INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA Y PROTEINA-ACIDO NUCLEICA EN LA INFECCION VIRAL LA MAYOR PARTE DE ENFERMEDADES VIRALES EMERGENTES Y RE-EMERGENTES ESTAN ASOCIADAS A VIRUS RNA, UNA FORMA DE LIMITAR EL IMPACTO DE ESTOS PATOGENOS ES PREVENIR SU REPLICACION Y PARA ELLO ES ESENCIAL CONOCER A FONDO SU MAQUINARIA DE... LA MAYOR PARTE DE ENFERMEDADES VIRALES EMERGENTES Y RE-EMERGENTES ESTAN ASOCIADAS A VIRUS RNA, UNA FORMA DE LIMITAR EL IMPACTO DE ESTOS PATOGENOS ES PREVENIR SU REPLICACION Y PARA ELLO ES ESENCIAL CONOCER A FONDO SU MAQUINARIA DE REPLICACION Y TRANSCRIPCION, A PESAR DE QUE LOS DISTINTOS DE VIRUS RNA POSEEN DISTINTAS ESTRATEGIAS PARA REPLICAR Y TRANSCRIBIR SUS GENOMAS, TODOS DEPENDEN DE LA ACTIVIDAD DE UNA RNA POLIMERASA DEPENDIENTE DE RNA (RDRP), ACTUALMENTE SE CONOCEN LAS ESTRUCTURAS DE ALTA RESOLUCION DE COMPLEJOS CATALITICOS RDRP-RNA PARA MUCHOS VIRUS RNA DE CADENA SENCILLA Y POLARIDAD POSITIVA (+)SSRNA Y EN MENOR MEDIDA TAMBIEN DE VIRUS RNA DE CADENA DOBLE DSRNA Y DE CADENA NEGATIVA (-)SSRNA, ESTA INFORMACION ESTRUCTURAL HA CONTRIBUIDO DE FORMA DEFINITIVA A NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LOS MECANISMOS DE ACCION DE ESTOS ENZIMAS, POR OTRO LADO, LAS INTERACCIONES RDRP-RDRP Y TAMBIEN LAS INTERACCIONES DE RDRPS CON OTRAS PROTEINAS VIRALES O DEL HUESPED, A MENUDO COMPLEMENTAN LA ACTIVIDAD POLIMERASA (E,G, LA ACTIVIDAD DE POLIMERIZACION DE RNA POR LA RDRP NSP12 DE SARS-COV-2 AUMENTA CONSIDERABLEMENTE CON LA PRESENCIA DE LOS COFACTORES NSP7 Y NSP8, AUNQUE AL PRECIO DE PERDER LA FIDELIDAD DE COPIA; OTROS EJEMPLOS SON LAS HELICASAS, NTP-ASES O ENZIMAS DE “CAPPING”), ESTAS INTERACCIONES NO SOLO REGULAN LA FUNCION RDRP, SINO QUE TAMBIEN CONTRIBUYEN A LA PATOGENESIS VIRAL, NUESTROS ESTUDIOS RECIENTES DEL EFECTO DE LAS PROTEINAS DEL VIRUS ZIKA (ZIKV) EN LA PROLIFERACION DE CELULAS PROGENITORAS NEURALES (NPC) MUESTRAN QUE LA PROTEINA NS5 QUE ES ESENCIAL PARA LA REPLICACION DEL GENOMA VIRAL, TAMBIEN ES SUFICIENTE PARA ALTERAR EL MODO DE DIVISION DE LAS NPC, NS5 INTERACTUA Y AGOTA LAS PROTEINAS CENTROSOMALES EN LA BASE DE LOS CILIOS PRIMARIOS, PROVOCANDO UNA CILIOPATIA ATIPICA NO GENETICA Y PROMOVIENDO LA NEUROGENESIS PREMATURA, COMO LA PRINCIPAL CAUSA DE LAS MALFORMACIONES ASOCIADAS CON EL SINDROME CONGENITO DE ZIKA, HEMOS DEMOSTRADO TAMBIEN QUE LA ORGANIACION MULTIMERICA DE ZIKV-NS5 ES NECESARIA PARA LA SALIDA DE LA PROTEINA DEL NUCLEO CELULAR Y TAMBIEN PARA LA APARICION DE LA CILIOPATIA, A PESAR DE LA ALTA INCIDENCIA DE INTERACCIONES ENTRE PROTEINAS VIRALES Y PROTEINAS DEL HOSPEDADOR EN EL MUNDO DE LOS VIRUS, LA INFORMACION ESTRUCTURAL DISPONIBLE PARA ESTOS COMPLEJOS ES TODAVIA MUY LIMITADA,LA PRESENTE PROPUESTA TIENE COMO OBJETIVO LA CARACTERIZACION ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE LAS INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA Y PROTEINA-ARN QUE REGULAN LAS ACTIVIDADES DE TRES MAQUINAS DE REPLICACION VIRAL: 1) LA PROTEINA NS5 DE ZIKV EN COMPLEJO CON PROTEINAS DEL HOSPEDADOR Y CON RNAS PROMOTORES DE LA REPLICACION, 2) EL COMPLEJO DE REPLICACION DE SARS-COV-2 Y 3) LAS INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA QUE INVOLUCRAN LOS DISTINTOS COMPONENTES DE LA RIBONUCLEOPROTEINA DEL VIRUS MENGLA (MLAV), ESTA INFORMACION CONTRIBUIRA DE FORMA DECISIVA A NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE LOS MECANISMOS DE ACCION DE ESTAS ENZIMAS, ALLANANDO EL CAMINO PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS FRENTE A ESTOS PATOGENOS, BIOLOGIA ESTRUCTURAL\COMPLEJOS DE REPLICACION\CRISTALOGRAFIA\CRIO-MICROSCOPIA CORONAVIRUS\FLAVIVIRUS\FILOVIRUS\PICORNAVIRUS\RNA POLIMERASA ver más
01/01/2020
CSIC
278K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 278K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M