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PID2021-128064NB-I00

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EL PAPEL DE LA POLYGLUTAMYLACION DE LOS MICROTUBULOS EN LA FIDELIDAD DE LA SEGRE...

EL PAPEL DE LA POLYGLUTAMYLACION DE LOS MICROTUBULOS EN LA FIDELIDAD DE LA SEGREGACION DE LOS CROMOSOMAS EN CELULAS NORMALES Y EN CANCER LA FIDELIDAD DE LA SEGREGACION CROMOSOMICA ES ESENCIAL PARA LA ESTABILIDAD DEL GENOMA DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO Y LA RENOVACION Y HOMEOSTASIS DE LA MAYORIA DE LOS TEJIDOS EN ADULTOS. LOS ERRORES EN LA SEGREGACION CROMOSOMI... ver más

01/01/2021

FUNDACIO PRIVADA C...

188K€

Presupuesto del proyecto: 188K€

Líder del proyecto

FUNDACIO PRIVADA CENTRE DE REGULACIO GENOMICA Otras actividades deportivas asociacion

TRL 4-5 | 50K€

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Líder del proyecto

FUNDACIO PRIVADA CENTRE DE REGULACIO GENOMICA Otras actividades deportivas asociacion

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 188K€

Descripción del proyecto LA FIDELIDAD DE LA SEGREGACION CROMOSOMICA ES ESENCIAL PARA LA ESTABILIDAD DEL GENOMA DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO Y LA RENOVACION Y HOMEOSTASIS DE LA MAYORIA DE LOS TEJIDOS EN ADULTOS. LOS ERRORES EN LA SEGREGACION CROMOSOMICA GENERAN ANEUPLOIDIAS (LA GANANCIA O PERDIDA DE CROMOSOMAS), UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE ABORTOS ESPONTANEOS Y DEFECTOS DE NACIMIENTO CONGENITOS EN HUMANOS. LA ANEUPLOIDIA TAMBIEN ES UN SELLO DISTINTIVO DE LOS TUMORES PARTICULARMENTE AGRESIVOS EN EL 90% DE LOS CASOS. POR LO TANTO, UNA BUENA COMPRENSION DE LOS MECANISMOS QUE GARANTIZAN LA EJECUCION ADECUADA EN LA SEGREGACION CROMOSOMICA NO SOLO ES UN OBJETIVO BASICO ESENCIAL EN BIOLOGIA, SINO QUE PUEDE CONDUCIR AL DESARROLLO DE ENFOQUES NOVEDOSOS PARA COMBATIR EL CANCER, LA SEGUNDA CAUSA PRINCIPAL DE MUERTE EN EL MUNDO OCCIDENTAL (HTTP : //WWW.CANCER.ORG/).EL HUSO FORMADO POR MICROTUBULOS (MT), ES LA MAQUINA MOLECULAR QUE LLEVA A CABO LA SEGREGACION CROMOSOMICA DURANTE LA DIVISION CELULAR. LA ORGANIZACION Y FUNCION DEL HUSO IMPLICA UNA REGULACION FINE DE SU DINAMICA. A MEDIDA QUE EL HUSO SE ENSAMBLA, ALGUNOS MT ESTABLECEN UNIONES REVERSIBLES CON LOS CROMOSOMAS FORMANDO FIBRAS DE CINETOCORO (FIBRAS K) QUE ALINEAN LOS CROMOSOMAS EN LA PLACA DE METAFASE Y LUEGO TIRAN DE LAS CROMATIDAS HERMANAS HACIA LOS POLOS DEL HUSO DURANTE LA ANAFASE. LA NATURALEZA ESTOCASTICA DE LA CAPTURA DE MT POR LOS CINETOCOROS EN LA MITOSIS TEMPRANA GENERA UN GRAN NUMERO DE UNIONES ERRONEAS QUE DEBEN CORREGIRSE ANTES DEL INICIO DE LA ANAFASE. ESTE PROCESO CRITICO ES MONITOREADO POR EL PUNTO DE CONTROL DE ENSAMBLAJE DEL HUSO (SAC), UN MECANISMO DE VIGILANCIA QUE RETRASA LA ANAFASE HASTA QUE TODOS LOS CROMOSOMAS SE UNEN CORRECTAMENTE A LOS MT QUE EMANAN DE LOS POLOS OPUESTOS DEL HUSO, UN PRE-REQUISITO PREVIO PARA UNA SEGREGACION SIN ERRORES DE LOS CROMOSOMAS.ANTERIORMENTE SE DEMOSTRO QUE LA DINAMICA DE LOS MTS TIENE QUE ESTAR CONTRALADA FINAMENTE PARA EVITAR QUE ALGUNOS CROMOSOMAS QUEDEN REZAGADOS DURANTE LA ANAFASE Y SE GENEREN ERRORES DE SEGREGACION. ADEMAS, VARIOS DATOS VINCULAN UN AUMENTO EN LA ESTABILIDAD DE LOS MTS CON EL CANCER. SIN EMBARGO, NO SE HA IDENTIFICADO NINGUN MECANISMO ESPECIFICO PARA EXPLICAR COMO SE CONTROLA ESTA DINAMICA DE LOS MTS QUE ES TAN ESTA IMPORTANTE PARA LA ESTABILIDAD DEL GENOMA.RECIENTEMENTE DESCUBRIMOS QUE LA POLYGLUTAMILACION, UNA MODIFICACION POSTRADUCCIONAL AUN POCO ESTUDIADA DE LOS MT DEL HUSO, ES ESENCIAL PARA DEFINIR SU DINAMICA DENTRO DEL RANGO REQUERIDO PARA LA SEGREGACION CROMOSOMICA SIN ERRORES. IDENTIFICAMOS TTLL11 COMO LA ENZIMA QUE CATALIZA LA POLYGLUTAMILACION DE MT EN MITOSIS Y MOSTRAMOS QUE LA REDUCCION DE LOS NIVELES DE TTLL11 EN CELULAS HELA O EMBRIONES DE PEZ CEBRA COMPROMETE LA FIDELIDAD DE LA SEGREGACION CROMOSOMICA Y PERJUDICA EL DESARROLLO EMBRIONARIO TEMPRANO. NUESTROS DATOS REVELARON UN MECANISMO NOVEDOSO PARA GARANTIZAR LA ESTABILIDAD DEL GENOMA EN LAS CELULAS NORMALES QUE SE VE COMPROMETIDO EN LAS CELULAS CANCEROSAS QUE REGULAN A LA BAJA SISTEMATICAMENTE TTLL11 (ZADRA ET AL, MANDADO).EN ESTE PROYECTO DETERMINAREMOS COMO LA POLYGLUTAMILACION DE LOS MTS DEFINE SU DINAMICA EN LA MITOSIS Y ASEGURA LA SEGREGACION CROMOSOMICA FIEL. ADEMAS, EXPLORAREMOS LAS CONSECUENCIAS DE LA REGULACION NEGATIVA DE TTLL11 EN LA ANEUPLOIDIA Y CIN, QUE SON CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS CANCEROSAS. FINALMENTE, EXPLORAREMOS SI LA INHIBICION DE TTLL11 PODRIA SER UN BUEN MECANISMO PARA LUCHAR CONTRA EL CANCER. ITOSIS\CRIBADO QUIMICO\CANCER\MAP\ENZIMAS TTLL\POLIGLUTAMILACION\MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES\MICROTUBULOS\HUSO\SEGREGACION CROMOSOMICA

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