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PID2019-104914RB-I00

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EL EXTREMO DESORDENADO-MIRISTOILADO Y OTROS MECANISMOS NO CANONICOS DE REGULACION DE C-SRC: METODOS Y APLICACIONES. LA SOBREACTIVACION DE LA PROTEINA C-SRC CORRELACIONA CON MALA PROGNOSIS EN CANCER COLORECTAL Y DE MAMA, EN CONTRASTE CON OTROS ONCOGENES, LA PROPIA C-SRC RARAMENTE ESTA MUTADA Y SU EFECTO PATOLOGICO PROVIENE DE DEFECTOS EN SU REGU... ver más

01/01/2019

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 328

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 328

Presupuesto del proyecto 182K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA SOBREACTIVACION DE LA PROTEINA C-SRC CORRELACIONA CON MALA PROGNOSIS EN CANCER COLORECTAL Y DE MAMA, EN CONTRASTE CON OTROS ONCOGENES, LA PROPIA C-SRC RARAMENTE ESTA MUTADA Y SU EFECTO PATOLOGICO PROVIENE DE DEFECTOS EN SU REGULACION, LA REGION MIRISTOILADA N-TERMINAL ESTA DIRECTAMENTE IMPLICADA EN LA REGULACION DEL POTENCIAL ONCOGENICO DE C-SRC, NUESTRO GRUPO HA DESCUBIERTO QUE ESTA REGION FORMA UN COMPLEJO INTRAMOLECULAR DIFUSO, QUE INCLUYE AL DOMINIO SH3 Y QUE EL GRUPO MIRISTOILO N-TERMINAL PUEDE ESTAR INTERACCIONANDO CON EL DOMINIO SH3 O INSERTARSE EN LA MEMBRANA LIPIDICA, TAMBIEN DEMOSTRAMOS QUE LA INTRODUCCION DE MUTACIONES EN LA REGION DESORDENADA REDUCE EN UN 50% LA CAPACIDAD INVASIVA DE CELULAS DE CANCER COLORECTAL, POR OTRA PARTE, SE HA VISTO QUE EL DOMINIO SH4 MIRISTOILADO PUEDE DAR LUGAR A LA DIMERIZACION DE C-SRC, ESTOS MECANISMOS DE REGULACION (DEMOSTRADOS O POTENCIALES) SE DENOMINAN NO CANONICOS, EN EL SENTIDO DE QUE NO IMPLICAN (DIRECTAMENTE) LAS INTERACCIONES INTRAMOLECULARES DE LOS DOMINIOS SH3 Y SH2 QUE MODULAN LA INTERCONVERSION ENTRE LAS FORMAS CERRADA/INACTIVA Y ABIERTA/ACTIVA, OTROS MECANISMOS NO CANONICOS INCLUYEN PROCESOS REDOX QUE AFECTAN LOS DOMINIOS QUINASA Y SH2, QUE SON POCO COMPRENDIDOS A NIVEL ESTRUCTURAL, TAMPOCO SE CONOCEN LAS POSIBLES INTERACCIONES ENTRE LOS MULTIPLES MECANISMOS DE REGULACION Y COMO AFECTAN LAS RUTAS DE SEÑALIZACION, UNA COMUNICACION RECIENTE SUGIRIENDO LA EXISTENCIA DE UN SITIO ADICIONAL DE UNION DEL GRUPO MIRISTOILO EN EL DOMINIO QUINASA, EN UNA REGION QUE SE SUPERPONE AL CLUSTER DE CISTEINAS SUPUESTAMENTE IMPLICADO EN REGULACION REDOX, Y DANDO LUGAR A OTRO PROCESO DE DIMERIZACION, SUGIERE POSIBLES CONEXIONES ENTRE LOS MECANISMOS NO CANONICOS DE REGULACION, EN ESTE PROYECTO SE PRETENDE CARACTERIZAR ESTRUCTURALMENTE EL PAPEL DEL DOMINIO SH4 MIRISTOLADO EN LA DIMERIZACION DE SRC, EN LAS INTERACCIONES CON DOMINIOS GLOBULARES (SH3, SH3 Y QUINASA), Y EL EFECTO DE ESTOS DOMINIO SOBRE EL COMPLEJO DIFUSO PREVIAMENTE CARACTERIZADO SOLO CON SH3, EL PROYECTO IMPLICARA EL DESARROLLO DE METODOLOGIA PARA LA PREPARACION DE PROTEINAS MIRISTOILADAS COMPLEJAS Y PARA EL ESTUDIO DE PROTEINAS DESORDENADAS POR RMN, EN ESPECIAL AQUELLAS QUE ESTAN ANCLADAS A LA SUPERFICIE DE MEMBRANAS LIPIDICAS, SE ABORDARA EL ESTUDIO DE CONSTRUCCIONES DE COMPLEJIDAD CRECIENTE, LLEGANDO AL ESTUDIO ESTRUCTURAL DE LA PROTEINA C-SRC COMPLETA MIRISTOILADA, INCLUYENDO LAS REGIONES DESORDENADAS, QUE NO HA SIDO ESTUDIADA ESTRUCTURALMENTE A ESTE NIVEL HASTA EL MOMENTO,EL PROYECTO , ALTAMENTE MULTIDISCIPLINAR, ESTA DIRIGIDO PRIMARIAMENTE A RESOLVER UN RETO EN SALUD: EL ESTUDIO DE UNA IMPORTANTE DIANA EN ONCOLOGIA CON EL FIN DE PERMITIR EL DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS QUE ACTUEN SOBRE SUS MECANISMOS NO-CANONICOS DE REGULACION, EL AVANCE RESPECTO A LOS INHIBIDORES DE C-SRC CONOCIDOS, QUE NO HAN RESULTADO EFECTIVOS EN LA CLINICA, ES LA POTENCIAL MAYOR SELECTIVIDAD (POR LA SINGULARIDAD DE LA SECUENCIA DE LA REGION DESORDENADA) Y LA POTENCIAL SELECTIVIDAD RESPECTO A SU ACTUACION SOBRE DISTINTOS TIPOS CELULARES (QUE SE CREE QUE DEPENDE EN GRAN MEDIDA DE LOS MECANISMOS NO CANONICOS, OBJETO DE ESTE PROYECTO),LA TECNOLOGIA GENERADA PARA EL ESTUDIO POR RMN DE PROTEINAS DESORDENADAS, Y EN PARTICULAR DE LAS UNIDAS A LIPIDOS, SERA DE APLICACION EN MUCHOS OTROS SISTEMAS Y SE IMPLEMENTARA EN LA INSTALACION CIENTIFICO TECNOLOGICA SINGULAR DE RMN DE LA QUE EL IP DEL PROYECTO ES COORDINADOR Y DIRECTOR CIENTIFICO DEL NODO DE BARCELONA, CANCER\SRC\RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR\PROTEINAS INTRINSECAMENTE DESORDENADAS\ANCLAJE A MEMBRANAS\REGULACION DE SEÑALIZACION\REGULACION REDOX\PROTEINAS MIRISTOILADAS

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