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SAF2016-75991-R

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PAPEL DE LOS DOMINIOS ADAPTADORES SH2 Y SH3 DE C-SRC EN LA METASTASIS MAMARIA

EL PROTOONCOGEN C-SRC ES NECESARIO PARA LA HOMEOSTASIS CELULAR. SU HIPER-ACTIVACION/ EXPRESION CONTRIBUYE A LA PROGRESION TUMORAL Y A LA METASTASIS EN HUMANOS (MAMA, PANCREAS, COLON, OVARIO, PULMON, ETC.); SIN EMBARGO, LOS MECANIS... ver más

01/01/2016

CSIC

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 121K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto EL PROTOONCOGEN C-SRC ES NECESARIO PARA LA HOMEOSTASIS CELULAR. SU HIPER-ACTIVACION/ EXPRESION CONTRIBUYE A LA PROGRESION TUMORAL Y A LA METASTASIS EN HUMANOS (MAMA, PANCREAS, COLON, OVARIO, PULMON, ETC.); SIN EMBARGO, LOS MECANISMOS RESPONSABLES NO ESTAN PLENAMENTE DEFINIDOS. HASTA AHORA LOS ESTUDIOS SE HAN CENTRADO EN SU ACTIVIDAD TIROSINA-QUINASA, DISEÑANDOSE INHIBIDORES DE USO CLINICO. VARIOS GRUPOS MOSTRAMOS QUE LOS DOMINIOS ADAPTADORES SH2/SH3 DE C-SRC SON NECESARIOS PARA SU PLENA FUNCIONALIDAD. EN MAMA, LOS TUMORES TRIPLE NEGATIVOS (NEGATIVOS PARA LOS RECEPTORES DE ESTROGENOS, PROGESTERONA Y HER2) SON MUY METASTASICOS, Y NO TIENEN DIANAS TERAPEUTICAS EFICACES; EN ELLOS, LA HIPER-ACTIVACION DE C-SRC PREDISPONE A METASTASIS EN HUESO, CEREBRO Y PULMON. EN LA CELULA METASTASICA, C-SRC REGULA SU PROLIFERACION, MIGRACION E INVASIVIDAD. ADEMAS, C-SRC MODULA LA SECRECION Y COMPOSICION PROTEICA DEL SECRETOMA (METALOPROTEASAS, ETC.) Y DE LOS EXOSOMAS (CYR61, LOXL2, ETC.); INFLUYENDO EN LA PREPARACION DEL ENTORNO TUMORAL PRIMARIO Y DEL NICHO METASTASICO (CELULAS EPITELIALES, MESENQUIMALES, ENDOTELIALES, ETC.). NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LOS DOMINIOS SH2/SH3 SON CLAVE PARA ENTENDER EL PAPEL DE C-SRC EN LA METASTASIS MAMARIA. PROPONEMOS ESTUDIAR EN LAS LINEAS CELULARES METASTASICAS TRIPLE NEGATIVAS MDA-MB-231 Y SUM159, LA FUNCION DE LOS DOMINIOS SH2, SH3 Y CATALITICO DE C-SRC. PARA ELLO SE EXPRESARAN DE MANERA CONDICIONAL (SISTEMA TET-ON) VARIANTES DE C-SRC CON PERDIDA DE FUNCION DE DICHOS DOMINIOS. LOS MUTANTES (C-SRC-SH2-: C-SRC-T215W; C-SRC-SH3-: C-SRC-D99N; C-SRC-SH3--SH2-: C-SRC-D99N/T215W) SON DEFECTIVOS PARA LA FUNCION ADAPTADORA DE SH2/SH3, PERO NO INDUCEN CAMBIOS CONFORMACIONALES QUE ACTIVEN EL DOMINO CATALITICO. ESTAS VARIANTES, JUNTO CON OTRAS QUE ESTAMOS ESTUDIANDO, NOS PERMITIRAN DISCERNIR EL PAPEL FUNCIONAL DE CADA DOMINIO. ANALIZAREMOS SUS EFECTOS SOBRE LA PROLIFERACION, MIGRACION, E INVASIVIDAD EN CULTIVOS, ASI COMO SU IMPORTANCIA EN LA VIABILIDAD DE LA SUBPOBLACION DE CELULAS TRONCALES TUMORALES. ADEMAS, ESTUDIAREMOS EL PAPEL DE LOS DOMINIOS SH2/SH3 Y CATALITICO EN LA COMPOSICION Y FUNCIONALIDAD DEL SECRETOMA Y DE LOS EXOSOMAS Y SU INFLUENCIA CELULAS QUE COMPONEN EL ENTORNO DEL TUMOR PRIMARIO Y METASTASICO (CELULAS EPITELIALES DE MAMA, MESENQUIMALES, ENDOTELIALES), ANALIZANDO SU PROLIFERACION, DIFERENCIACION, ETC. DETERMINAREMOS SI LOS EXOSOMAS SECRETADOS (MARCADOS FLUORESCENTEMENTE) POR LAS CELULAS MDA-MB-231 O SUM159 QUE EXPRESAN DIFERENTES VARIANTES DE C-SRC SE DISTRIBUYEN DE MANERA DISTINTA EN LOS ORGANOS DIANA DE LA METASTASIS MAMARIA AL INYECTARLOS RETRORBITALMENTE EN RATONES, Y SI PREPARAN EL NICHO METASTASICO (EDUCACION DEL NICHO). DE SER ASI, ANALIZAREMOS SI LA COMPOSICION PROTEICA DE ESTOS EXOSOMAS ESTA MODIFICADA, Y CARACTERIZAREMOS LA FUNCION DE ESTAS PROTEINAS EXPRESADAS DIFERENCIALMENTE. LOS RESULTADOS ESPERADOS PERMITIRAN DEFINIR QUE ACCIONES DE C-SRC EN LA CELULA METASTASICA, EL ENTORNO TUMORAL, Y LA PREDISPOSICION DE NICHO METASTASICO, SON ATRIBUIBLES DE FORMA DIFERENCIAL A LA FUNCION DE LOS DOMINIOS SH2, SH3 Y CATALITICO, O A COMBINACIONES ENTRE ELLOS. ADEMAS, POTENCIARAN EL DISEÑO DE MODULADORES ESPECIFICOS PARA LOS DOMINIOS SH2 Y SH3 COMO DIANAS TERAPEUTICAS. ESTOS NUEVOS MODULADORES EN COMBINACION CON LOS YA EN USO FRENTE A LA ACTIVIDAD CATALITICA, APORTARAN UN BENEFICIO TERAPEUTICO PARA LA METASTASIS MAMARIA, Y POSIBLEMENTE, PARA LA DE OTROS TUMORES PRIMARIOS CON C-SRC DESREGULADO. ÁNCER DE MAMA\METÁSTASIS\MICROAMBIENTE TUMORAL\EXOSOMAS\TUMOROGÉNESIS\INVASIÓN\MIGRACIÓN\PROLIFERACIÓN\C-SRC\CÉLULAS TRONCALES

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