Descripción del proyecto
EN EL CEREBRO LOS ASTROCITOS PARTICIPAN EN LA HOMEOSTASIS ENERGETICA Y REDOX, EL ACOPLAMIENTO NEUROVASCULAR Y LA PLASTICIDAD SINAPTICA, TODAS ELLAS FUNCIONES QUE ESTAN DAÑADAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD). EL OBJETIVO GENERAL Y A LARGO PLAZO DE NUESTRO LABORATORIO ES ESTABLECER A LOS ASTROCITOS COMO DIANA TERAPEUTICA EN AD. LA HIPOTESIS ESPECIFICA DE ESTE PROYECTO ES QUE LA ESTIMULACION DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION CREB EN LOS ASTROCITOS MEJORARA LA COGNICION, REDUCIRA LA NEURODEGENERACION Y AUMENTARA LA REPARACION DEL TEJIDO CEREBRAL EN AD. ESTA HIPOTESIS SE BASA EN DOS GRUPOS DE RESULTADOS RECIENTES DE NUESTRO GRUPO. POR UN LADO, HEMOS DESCUBIERTO QUE GLIOTRANSMISORES COMO EL ATP Y LA NORADRENALINA ESTIMULAN LA TRANSCRIPCION DEPENDIENTE DE CREB EN LOS CULTIVOS DE ASTROCITOS. UNA PROTEINA QUINASA C DEL TIPO ATIPICO E INDEPENDIENTE DE CALCIO APARECE COMO REGULADOR CLAVE DE ESTE FENOMENO (ESTUDIO ACEPTADO EN GLIA CON REVISIONES MENORES). PUESTO QUE MUCHAS EVIDENCIAS EXPERIMENTALES SOSTIENEN QUE CREB ES UN MEDIADOR CLAVE DEL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA, ESTE DESCUBRIMIENTO ABRE LA POSIBILIDAD DE QUE PARTE DE LAS ACCIONES DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION QUE SE HAN ATRIBUIDO A LAS NEURONAS SE DEBAN EN REALIDAD A LOS ASTROCITOS. POR OTRA PARTE, HEMOS DESCUBIERTO QUE LA SOBRE-EXPRESSION DE UNA CONSTRUCCION DE CREB CONSTITUTIVAMENTE ACTIVA (VP16-CREB) ESPECIFICAMENTE EN ASTROCITOS TRANSFORMA COMPLETAMENTE EL TRANSCRIPTOMA DEL CEREBRO EN UN MODELO DE LESION FOCAL EN RATON (ESTUDIO EN PROGRESO). EN CONCRETO, LA SOBRE-EXPRESION DE CREB PARECE RESTAURAR LA EXPRESION DE ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO ENERGETICO, REDUCE LA REACCION INFLAMATORIA Y DISMINUYE LA EXPRESION DE PROTEINAS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR, LO CUAL QUIZAS FACILITA LA REGENERACION DE NEURITAS. EN ESTE PROYECTO QUEREMOS AVANZAR EN ESTAS INVESTIGACIONES EN DOS OBJETIVOS GENERALES. EL OBJETIVO 1 SERA EXAMINAR EL PAPEL DEL CREB EN FUNCIONES NORMALES DE LOS ASTROCITOS. EN CONCRETO, USANDO DNA ARRAYS, MINERIA DE DATOS Y VALIDACIONES FUNCIONALES EN CULTIVOS DE ASTROCITOS Y SECCIONES DE CEREBRO, IDENTIFICAREMOS GENES DEPENDIENTES DE CREB QUE REGULEN LA EXCITABILIDAD (SEÑALES DE CALCIO) Y LA HOMEOSTASIS ENERGETICA Y REDOX EN LOS ASTROCITOS. CREB SERA MANIPULADO SELECTIVAMENTE EN ASTROCITOS MEDIANTE LA SOBRE-EXPRESION DE VP16_CREN O UN DOMINANTE NEGATIVO DE CREB (A-CREB). EL OBJETIVO ES OBTENER AL FINAL DE LOS ESTUDIOS UNA LISTA DE GENES ASTROCITARIOS REGULADORES DE LA PLASTICIDAD SINAPTICA. EN EL OBJETIVO 2 INTENTAREMOS ESTABLECER A LOS ASTROCITOS COMO DIANAS TERAPEUTICAS EN AD POTENCIANDO O RESTAURANDO FUNCIONES ASTROCITARIAS. EN CONCRETO, DETERMINAREMOS SI LA SOBRE-EXPRESION DE VP16-CREB REVIERTE LA HIPERACTIVIDAD DE CALCIO, EL FALLO BIOENERGETICO Y EL ESTRES OXIDATIVO EN ASTROCITOS TRATADOS CON ABETA, O EN EL MODELO DE AD EL RATON APP/PS1DE5. RESALTAMOS EN ESTE OBJETIVO EL ANALISIS DE ASTROCITOS DISECCIONADOS CON LASER, Y DEL MODELO DE COMPORTAMIENTO DE EVITACION PASIVA, EN EL CUAL LOS ASTROCITOS PARTICIPAN.