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PLEC2022-009385

Financiado

E2F4DN como agente geroterapéutico para el envejecimiento cerebral (GeroE2F4DN)

El envejecimiento es un proceso que implica la reducción de la actividad en todo el organismo, incluido el sistema nervioso central, cuya alteración tiene un enorme impacto en la calidad de vida de los ancianos, ya que se correlac... ver más

01/01/2022

CSIC

504K€

Presupuesto del proyecto: 504K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2022-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 504K€

Descripción del proyecto El envejecimiento es un proceso que implica la reducción de la actividad en todo el organismo, incluido el sistema nervioso central, cuya alteración tiene un enorme impacto en la calidad de vida de los ancianos, ya que se correlaciona a menudo con enfermedades neurodegenerativas. El envejecimiento normal del cerebro está asociado con déficits en procesos cognitivos, sensoriales y motores, debido al deterioro de los contactos sinápticos y su plasticidad. Estos déficits, que generalmente se intensifican por hábitos de vida poco saludables, derivan de procesos patofisiológicos que conducen a la alteración del homeostasis cerebral, que entre otros incluyen el estrés oxidativo y la ferroptosis, la neuroinflamación y la reducción de la neurogénesis en adultos. E2F4 es un factor de transcripción que regula la homeostasis celular y la reparación de los tejidos, que facilita el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA) cuando su función homeostática se altera al fosforilarse en un dominio Thr conservado. Tetraneuron, una empresa biotecnológica spin-off del Instituto Cajal (CSIC), desarrolla con éxito una terapia génica contra la EA basada en la expresión en neuronas de una forma mutante de E2F4 incapaz de fosforilarse en dicho motivo Thr (E2F4DN). Esta terapia multifactorial frente a la EAnbasada en E2F4DN es capaz de aumentar también la esperanza de vida en ratones silvestres, por lo que lo proponemos como agente terapéutico frente al envejecimiento cerebral. El proyecto GeroE2F4DN consta de tres actividades destinadas a demostrar que la fosforilación de E2F4 en el dominio Thr conservado facilita las alteraciones observadas durante el envejecimiento cerebral, así como a demostrar la capacidad de E2F4DN como agente terapéutico frente a dicho proceso. También estudiaremos el efecto de las dietas hipercalóricas como fuente de estrés oxidativo y la suplementación de aceites marinos con alto contenido en ácidos grasos poliinsaturados para verificar una potencial acción sinérgica con E2F4DN. Este análisis se realizará en tres modelos diferentes de envejecimiento en ratones (ratones silvestres alimentados con una dieta rica en grasas y sacarosa, ratones envejecidos y ratones SAMP8, un modelo natural de senescencia murina). Mediante estas actividades evaluaremos, por un lado, la presencia de E2F4 y su forma fosforilada en las neuronas cerebrales en estos modelos de ratón y, por otro lado, (i) -la capacidad de E2F4DN para prevenir la neuroinflamación y el estrés oxidativo en el cerebro de ratones transgénicos E2F4DN alimentados con dieta hipercalórica, (ii) la capacidad de un vector adenoasociado que expresa E2F4DN neuronal (AAV-E2F4DN) para prevenir el fenotipo asociado al envejecimiento ratones silvestres y (iii) la capacidad de AAV-E2F4DN para revertir el fenotipo asociado a la senescencia de los ratones SAMP8. Esperamos obtener una prueba de concepto de E2F4DN como agente terapéutico seguro y eficaz para prevenir las alteraciones cerebrales asociadas con la edad, incluida la neurodegeneración. Esto permitirá obtener resultados patentables y transferibles una vez finalizados los tres años de duración del proyecto. Tetraneuron, que tiene experiencia en este ámbito, estará a cargo del traslado futuro a la clínica. El éxito de este proyecto está garantizado por la participación de cuatro actores clave: (i) el laboratorio de Jose M. Frade, coordinador del proyecto GeroE2F4DN, que ha trabajado durante años en E2F4DN y cuya patente está siendo desarrollada por (ii) Tetraneuron, (iii) el laboratorio de Gertrudis Perea, también en el Instituto Cajal, que colabora desde hace años con JMF y Tetraneuron en la reversión de efectos electrofisiológicos por E2F4DN en la enfermedad de Alzheimer, y finalmente (iv) el laboratorio de Isabel Medina, del Instituto de Investigación Marina, con una sólida formación química en la mejora del estrés oxidativo a través de la dieta.

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