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PCI2021-122068-2B

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DRUGGING THE UNDRUGGABLE WITH PROTACS: TARGETING CYCLIN E

UNA DE LAS PROTEINAS QUE SE ENCUENTRAN GENERALMENTE DESREGULADAS EN LOS CANCERES HUMANOS ES LA E3 LIGASA FBW7, LA CUAL DEGRADA A UN RANGO AMPLIO DE SUSTRATOS INCLUYENDO ONCOPROTEINAS HUMANAS CLAVE COMO LA CICLINA E. MUCHOS DE ESTO... ver más

01/01/2021

161K€

Presupuesto del proyecto: 161K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Presupuesto del proyecto 161K€

Descripción del proyecto UNA DE LAS PROTEINAS QUE SE ENCUENTRAN GENERALMENTE DESREGULADAS EN LOS CANCERES HUMANOS ES LA E3 LIGASA FBW7, LA CUAL DEGRADA A UN RANGO AMPLIO DE SUSTRATOS INCLUYENDO ONCOPROTEINAS HUMANAS CLAVE COMO LA CICLINA E. MUCHOS DE ESTOS SUSTRATOS SON FACTORES DE TRANSCRIPCION CLAVES, QUE PERMITEN QUE FBW7 REGULE DIFERENTES PROCESOS CON POTENCIAL ONCOGENICO. LA CICLINA E ES EL SUSTRATO NATURAL DE FBW7 Y SU SOBREXPRESION SE CORRELACIONA CON ONCOGENESIS EN VARIOS CANCERES. NO OBSTANTE, LA CICLINA E ESTA CONSIDERADA COMO UNDRUGGABLE O DIANA NO FARMACOLOGICA UTILIZANDO LAS APROXIMACIONES TRADICIONALES EN EL DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS Y NO SE ENCUENTRAN DESCRITAS MOLECULAS PEQUEÑAS CENTRADAS EN ACTUAR SOBRE LA CICLINA E.EL DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS CLASICO ASPIRA A IDENTIFICAR MOLECULAS PEQUEÑAS CON UNA AFINIDAD ALTA QUE MODULEN LA ACTIVIDAD DE LAS PROTEINAS DIANA. ESTA ESTRATEGIA HA TENIDO MUCHO EXITO PARA MODULAR LA ACTIVIDAD DE MUCHAS PROTEINAS, PERO LA MAYORIA ESTAN AUN CONSIDERADAS COMO UNDRUGGABLE. LA DEGRADACION DE PROTEINAS DIANA O TARGET PROTEIN DEGRADATION OFRECE UNA NUEVA ALTERNATIVA TERAPEUTICA PARA EXPANDIR EL PROTEOMA HUMANO SUSCEPTIBLE DE TRATAMIENTO FARMACOLOGICO.PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERA MOLECULES (PROTACS) SON MOLECULAS PEQUEÑAS HETERO-BIFUNCIONALES QUE ESTAN DISEÑADAS PARA INDUCIR LA DEGRADACION PROTEICA BENEFICIANDOSE DEL SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA. LA ESTRATEGIA FUNCIONA A TRAVES DE UNA INTERACCION DUAL CATALITICA: UN FRAGMENTO DEL PROTAC SE UNE A LA PROTEINA DE INTERES (PROTEIN OF INTEREST) MIENTRAS QUE EL OTRO FRAGMENTO RECLUTA A UNA E3 LIGASA ESPECIFICA QUE DA LUGAR A LA DEGRADACION DE LA POI. SOLO UNA PEQUEÑA PARTE ENTRE LA VARIEDAD DE E3 LIGASAS EXISTENTES HA SIDO EXPLOTADA PARA LA ESTRATEGIA PROTACS.EL GRUPO RECEPTOR HA ESTUDIADO AMPLIAMENTE LA SIGUIENTE GENERACION DE MOLECULAS PEQUEÑAS CENTRADAS EN LA MODULACION DE LA E3 LIGASA VHL. EN ESTE ESCENARIO, EL OBJETIVO DEL PROYECTO CYCLIN-PROTACS ES DEMOSTRAR QUE UTILIZANDO UNA ESTRATEGIA DE DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS NUEVA ES POSIBLE EXPANDIR EL PROTEOMA SUSCEPTIBLE DE TRATAMIENTO FARMACOLOGICO ACTUAL. EN CONCRETO, EL OBJETIVO DE ESTA PROPUESTA ES DESARROLLAR PROTACS BASADOS EN VHL Y FBW7 CAPACES DE DEGRADAR LA CICLINA E. PARA ESTE PROPOSITO, LA PROPUESTA CYCLIN-PROTACS EMPLEARA UNA ESTRATEGIA MULTIDISCIPLINAR QUE COMBINARA ENSAYOS BIOFISICOS, QUIMICA MEDICA, BIOLOGIA MOLECULAR, QUIMICA COMPUTACIONAL Y BIOLOGIA CELULAR. ANCER\E3 LIGASAS.\PROTACS\DEGRADACION PROTEINAS\DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS\MEDICINA PERSONALIZADA

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