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CNS2023-144738

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Enfermedades del sistema nervioso

LA EH ES EL TRASTORNO MAS COMUN DE AL MENOS NUEVE ENFERMEDADES REPETITIVAS DE CAG Y OCURRE EN TODO EL MUNDO, PERO SU OCURRENCIA VARIA AMPLIAMENTE, CON LAS TASAS DE PREVALENCIA MAS ALTAS PARA LA EH REPORTADAS PARA LAS POBLACIONES O... ver más

01/01/2023

200K€

Presupuesto del proyecto: 200K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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199.85K€ | Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Presupuesto del proyecto 200K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA EH ES EL TRASTORNO MAS COMUN DE AL MENOS NUEVE ENFERMEDADES REPETITIVAS DE CAG Y OCURRE EN TODO EL MUNDO, PERO SU OCURRENCIA VARIA AMPLIAMENTE, CON LAS TASAS DE PREVALENCIA MAS ALTAS PARA LA EH REPORTADAS PARA LAS POBLACIONES OCCIDENTALES DE EUROPA CON HASTA 12 POR 100 000. ESTA CAUSADA POR UNA REPETICION DEL TRINUCLEOTIDO CAG EXPANDIDO EN EL GEN DE LA HUNTINGTINA (HTT), QUE CODIFICA UN TRAMO DE POLIGLUTAMINA EXTENDIDO EN LA PROTEINA HUNTINGTINA. LA REPETICION DE CAG MUTANTE EXPERIMENTA UNA MAYOR EXPANSION EN LAS CELULAS SOMATICAS DE UNA MANERA DEPENDIENTE DE LA LONGITUD DE CAG Y ESPECIFICA DEL TIPO DE TEJIDO O CELULA. SIGNIFICATIVAMENTE, ESTUDIOS RECIENTES DE GWAS Y ESTUDIOS ADICIONALES PROPORCIONAN EVIDENCIAS CONVINCENTES PARA UN MODELO EN EL QUE LA TASA DE EXPANSION SOMATICA DE CAG IMPULSA LA TASA DE APARICION DE LA ENFERMEDAD. POR LO TANTO, LOS FACTORES QUE INFLUYEN EN LAS EXPANSIONES REPETIDAS SON OBJETIVOS TERAPEUTICOS POTENCIALES. ENTRE ESTOS FACTORES, LOS GENES EN LA RUTA DE REPARACION DE ERRORES DE EMPAREJAMIENTO DEL ADN SON IMPULSORES CRITICOS DE LAS EXPANSIONES SOMATICAS, COMO LO MUESTRAN LOS ESTUDIOS GWAS Y LOS MODELOS DE RATONES CON EH. ADEMAS, COMO PROCESAMIENTO ALTERNATIVO DEL ARNM DE HTT Y, EN CONSECUENCIA, LOS NIVELES DE HTT1A Y HTTEXON1 AUMENTAN CON EL AUMENTO DE LA LONGITUD DE LA REPETICION CAG, HTTEXON1 TAMBIEN PUEDE SER UN EFECTOR PATOGENO DE LA EXPANSION SOMATICA DE LA REPETICION CAG EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON. AUNQUE LA EXPANSION SOMATICA DE LA REPETICION CAG PUEDE OCURRIR, Y PODRIA CORRELACIONARSE CON LA NEURODEGENERACION EN LA EH, NO ESTA CLARO SI LA EXPANSION IMPULSA LA PATOLOGIA EN LOS INDIVIDUOS O ES EL RESULTADO DE LA REPARACION DEL ADN AGUAS ABAJO O DEFECTOS TRANSCRIPCIONALES EN LAS CELULAS AFECTADAS. DE HECHO, LAS INTERACCIONES ANORMALES DEPENDIENTES DE LA ESTRUCTURA DE LAS REPETICIONES DE ARN EXPANDIDO CON VARIAS PROTEINAS CELULARES Y LOS DIFERENTES NIVELES DE EXPRESION DE LOS GENES DE REPARACION PODRIAN SER EL PRINCIPAL FACTOR CONTRIBUYENTE DE LA VULNERABILIDAD ESPECIFICA DE LA CELULA/EXPANSION CAG.LOS RESULTADOS PRELIMINARES Y LOS RESULTADOS PUBLICADOS DE MI LABORATORIO DEMUESTRAN QUE UN MECANISMO REGULADOR POSTRANSCRIPCIONAL BASADO EN MODIFICACIONES DEL ARN M6A PUEDE REGULAR NO SOLO LA EXPRESION DE HTT1 SINO QUE TAMBIEN PODRIA AFECTAR LA EXPRESION DE PROTEINAS MMR MEDIANTE CAMBIOS EN LOS NIVELES DE METILACION DE SUS TRANSCRITOS. VARIAS EVIDENCIAS SUGIEREN QUE M6A JUEGA UN PAPEL CRITICO NO SOLO AJUSTANDO LA EXPRESION GENICA AL REGULAR DIFERENTES ASPECTOS DEL METABOLISMO DEL ARN, SINO TAMBIEN COMO UN GUARDIAN EPIGENETICO DE LA ESTABILIDAD DEL GENOMA QUE MODULA LA REPARACION DEL ADN, LA INTEGRIDAD DEL GENOMA Y LA ESTABILIDAD AL RESPONDER AL DAÑO DEL ADN. EN ESTA PROPUESTA, PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE LA METILACION DEL ARN M6A PODRIA REPRESENTAR UNA NUEVA CAPA DE CONTROL DE LAS EXPANSIONES SOMATICAS AL REGULAR EL PROCESAMIENTO DEL ARN Y EL DESTINO DE LOS PRINCIPALES MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD: GENES MMR Y HTT. PARA CONTRASTAR ESTA HIPOTESIS, PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS:1- EXPLORAR SI LA EDICION M6A IN VIVO DEL INTRON 1 DE MHTT REGULA EL EMPALME INCORRECTO DE LA HUNTINGTINA MUTANTE, LA FORMACION DE GRUPOS DE ARNM DE HTT Y LAS EXPANSIONES SOMATICAS DE CAG DE HTT2- EXPLORAR COMO LA METILACION DEL ARN M6A CONTRIBUYE A LAS EXPANSIONES SOMATICAS DE HTT CAG MEDIANTE LA REGULACION POSTRANSCRIPCIONAL DE LOS GENES DE REPARACION DEL ADN. M6A\REGULACION POST-TRANSCRIPCIONAL INESTABI\ENFERMEDAD DE HUNTINGTON\REPARACION DEL ADN\ARN

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