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PID2021-126423OB-C22

Financiado
DIMORFISMO SEXUAL EN MIGRAÑA: THERMOTRPS COMO DIANAS DE HORMONAS Y FARMACOS
LA MIGRAÑA CRONICA CON UNA PREVALENCIA MUNDIAL DEL 12% REPRESENTA UN GRAVE PROBLEMA SOCIAL, CUYA FISIOPATOLOGIA SIGUE SIENDO UN PROBLEMA BIOMEDICO NO RESUELTO. LA MIGRAÑA ES UN PROCESO INFLAMATORIO DE LOS NOCICEPTORES DEL TRIGEMIN... LA MIGRAÑA CRONICA CON UNA PREVALENCIA MUNDIAL DEL 12% REPRESENTA UN GRAVE PROBLEMA SOCIAL, CUYA FISIOPATOLOGIA SIGUE SIENDO UN PROBLEMA BIOMEDICO NO RESUELTO. LA MIGRAÑA ES UN PROCESO INFLAMATORIO DE LOS NOCICEPTORES DEL TRIGEMINO QUE LIBERAN CGRP QUE PRODUCE LA VASODILATACION DE LOS VASOS EXTRACRANEALES EN LA DURAMADRE. LAS TERAPIAS DIRIGIDAS A LA VIA CGRP SON CLINICAMENTE UTILES PARA LOS MIGRAÑOSOS CRONICOS GRAVES. LA MIGRAÑA TIENE UN FUERTE DIMORFISMO SEXUAL, SIENDO 3 VECES MAS PREVALENTE EN MUJERES QUE EN HOMBRES. ESTE DIMORFISMO COMIENZA EN LA PUBERTAD Y COINCIDE CON EL PERIODO FERTIL EN LA MUJER, INDICANDO LA IMPLICACION DEL CICLO DE HORMONAS DURANTE EL CICLO MENSTRUAL. LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA MODULACION HORMONAL DE LA MIGRAÑA SIGUEN SIENDO ESQUIVOS. UN HALLAZGO FUNDAMENTAL DE NUESTRO PROYECTO ANTERIOR HA SIDO DESVELAR EL PAPEL DEL CANAL TRPM8 COMO RECEPTOR DE TESTOSTERONA QUE PROPORCIONA RESISTENCIA ANTINOCICEPTIVA EXCLUSIVAMENTE EN MACHOS. LA INHIBICION DE ESTE MECANISMO PROTECTOR EN LOS MACHOS PROVOCO SINTOMAS SIMILARES A LA MIGRAÑA PERSISTENTE, MIENTRAS QUE LA ADMINISTRACION DE TESTOSTERONA A LAS HEMBRAS FAVORECIO SU RECUPERACION. ESTOS HALLAZGOS IMPLICAN LA HIPOTESIS DE QUE LA VIA TESTOSTERONA-TRPM8 ES FUNDAMENTAL EN EL DIMORFISMO SEXUAL DE LA MIGRAÑA Y SUGIEREN QUE LOS MODULADORES DE ESTA VIA PUEDEN SER FARMACOS ANTI-MIGRAÑOSOS UTILES. EN CONSECUENCIA, ESTA HIPOTESIS MERECE UNA EXPLORACION URGENTE PARA DEVELAR LOS MECANISMOS SUBYACENTES QUE REGULAN LA FUNCION DE LOS NOCICEPTORES POR LAS HORMONAS SEXUALES, ASI COMO LAS DIFERENCIAS ENTRE NOCICEPTORES DE MUJERES Y HOMBRES, PARA DESARROLLAR NUEVAS TERAPIAS QUE CONSIDEREN EL DIMORFISMO SEXUAL DE LA ENFERMEDAD, AUMENTANDO ASI LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES. ESTE ES PRECISAMENTE EL OBJETIVO A LARGO PLAZO DEL PROYECTO GIOCONDA. UN OBJETIVO INMEDIATO ES DEFINIR LA VIA TESTOSTERONA - TRPM8 EN LA RESOLUCION DE LA CRISIS DE MIGRAÑA, JUNTO CON EL ROL DEL ESTRADIOL Y LA PROGESTERONA, ASI COMO LA PARTICIPACION DE OTROS TERMOTRPS. USAREMOS ESTE CONOCIMIENTO PARA DESARROLLAR UNA NUEVA GENERACION DE CANDIDATOS A ANTIMIGRAÑOSOS DIRIGIDOS A DIANAS IMPLICADAS EN EL DIMORFISMO SEXUAL. LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS DEL PROYECTO SON: (I) DEVELAR EL PAPEL DE LOS CANALES DE TERMOTRP -VIAS DE SEÑALIZACION DE HORMONAS SEXUALES EN LA NTG- Y LA MIGRAÑA INDUCIDA POR INFLAMACION, CENTRANDOSE EN LOS CANALES DE TRPM8 QUE ACTUAN COMO RECEPTORES DE TESTOSTERONA; (II) VALIDAR LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN EL MODELO ANIMAL, EN NEURONAS SENSORIALES HUMANAS TRANSDIFERENCIADAS DE FIBROBLASTOS PROPORCIONADOS POR VOLUNTARIOS SANOS Y CON MIGRAÑA; (III) DESCUBRIR Y VALIDAR PRECLINICAMENTE FARMACOS ANTINOCICEPTIVOS DIRIGIDOS A LOS TERMOTRP IMPLICADOS EN LA MIGRAÑA CRONICA. SE EXPLORARA E IMPLEMENTARA UN PROGRAMA DE DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS QUE INVOLUCRE NUEVAS MOLECULAS PEQUEÑAS JUNTO CON LA ESTRATEGIA PROTAC; (IV) DISEÑAR NANOPARTICULAS PARA INVESTIGAR LOS CANALES TRPM8 IN VITRO EN CONDICIONES BASALES E INFLAMADAS, Y TAMBIEN EN NEURONAS SENSORIALES HUMANAS; Y, (V) PROTEGER Y DIFUNDIR EL CONOCIMIENTO GENERADO PARA QUE LLEGUE A LA SOCIEDAD. LA NOVEDAD Y AMBICION DE LA PROPUESTA SURGE DE ABORDAR UN DESAFIO SOCIAL COMO EL DIMORFISMO SEXUAL EN UNA ENFERMEDAD DE ALTA PREVALENCIA. UN PROYECTO COORDINADO MULTIDISCIPLINAR ES FUNDAMENTAL PARA ABORDAR ESTE AMBICIOSO PROYECTO Y ALCANZAR LOS HITOS PROPUESTOS. ODULADORES DE THERMOTRPS\NANOPARTICULAS\PEPTIDOS\HETEROCICLOS\DEGRADACION DE PROTEINAS\CRIBADO VIRTUAL ver más
01/01/2021
CSIC
351K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 351K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M