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SAF2008-00706

Financiado

DIHIDROCERAMIDA DESATURASA, CERAMIDASA LISOSOMAL Y AUTOFAGIA: NUEVO MODO DE ACCI...

DIHIDROCERAMIDA DESATURASA, CERAMIDASA LISOSOMAL Y AUTOFAGIA: NUEVO MODO DE ACCION DE ALGUNOS AGENTES ANTITUMORALES FUNDAMENTO, LAS CERAMIDAS SON LIPIDOS BIOACTIVOS QUE SE BIOSINTETIZAN DE NOVO A PARTIR DE LA SERINA Y EL PALMITOIL-COA, LA ULTIMA ETAPA DE LA SECUENCIA BIOSINTETICA ES LA TRANSFORMACION DE LA DIHIDROCERAMIDA EN CERAMIDA CATALIZADA... ver más

01/01/2008

CSIC

133K€

Presupuesto del proyecto: 133K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Ver Participantes

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2008-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 133K€

Descripción del proyecto FUNDAMENTO, LAS CERAMIDAS SON LIPIDOS BIOACTIVOS QUE SE BIOSINTETIZAN DE NOVO A PARTIR DE LA SERINA Y EL PALMITOIL-COA, LA ULTIMA ETAPA DE LA SECUENCIA BIOSINTETICA ES LA TRANSFORMACION DE LA DIHIDROCERAMIDA EN CERAMIDA CATALIZADA POR LA DIHIDROCERAMIDA DESATURASA, DEBIDO A LAS DISCREPANCIAS DE DIVERSOS DATOS EXPERIMENTALES, NO SE HA PODIDO ESTABLECER DE FORMA FEHACIENTE EL PAPEL DE LA BIOSINTESIS DE CERAMIDAS DE NOVO EN LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA INDUCIDA POR ALGUNAS TERAPIAS ANTITUMORALES, ESTAS DIVERGENCIAS PODRIAN EXPLICARSE CONSIDERANDO LA POSIBILIDAD DE QUE LA MUERTE OCURRA POR AUTOFAGIA MEDIADA POR DIHIDROCERAMIDAS, QUE HABRIAN PASADO INADVERTIDAS DEBIDO A LA INESPECIFICIDAD DEL METODO HABITUAL DE ANALISIS DE CERAMIDAS (DIACILGLICEROL QUINASA), ESTE PODRIA SER EL CASO DE VARIOS COMPUESTOS ANTITUMORALES FENOLICOS, TAL COMO SE HA DEMOSTRADO PARA UNO DE ELLOS, LA FENRETINIDA, MEDIANTE EL ANALISIS ESPECIFICO DE ESFINGOLIPIDOS POR HPLC-MS, LA TOXICIDAD DE ESTE COMPUESTO IMPLICA LA INDUCCION DE AUTOFAGIA, QUE VA ACOMPAÑADA DE UNA ACUMULACION DE DIHIDROCERAMIDAS POR DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD DE LA DIHIDROCERAMIDA DESATURASA 1 (DES1), ASI COMO DE SU PRODUCTO DE HIDROLISIS ESFINGANINA, PRESUMIBLEMENTE GENERADA EN EL AUTOFAGOLISOSOMA POR LA CERAMIDASA ACIDA,HIPOTESIS, (1) LA ACTIVIDAD ANTITUMORAL DE ALGUNOS COMPUESTOS FENOLICOS AUTOFAGICOS SE DEBE, AL MENOS EN PARTE, A QUE DISMINUYEN, DIRECTA O INDIRECTAMENTE, LA ACTIVIDAD DE LA DES1; (2) LOS INHIBIDORES DE LA DES1 MIMETIZAN EL EFECTO DE ESTOS COMPUESTOS; (3) EL DESTINO DE LAS CELULAS AUTOFAGICAS POR TRATAMIENTO CON ESTOS COMPUESTOS PUEDE MODULARSE CON INHIBIDORES DE LA CERAMIDASA ACIDA,OBJETIVO, CONFIRMAR LA IMPLICACION DE LA DES1 Y LA CERAMIDASA ACIDA LISOSOMAL EN LA INDUCCION DE AUTOFAGIA Y POSTERIOR MUERTE CELULAR POR ALGUNOS COMPUESTOS ANTITUMORALES, PARA ELLO, LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS CONSISTIRAN EN DETERMINAR: (1) EL EFECTO DE VARIOS AGENTES QUIMIOTERAPICOS FENOLICOS Y OTROS ESTIMULOS INDUCTORES DE AUTOFAGIA SOBRE LA DES1 EN LOS MODELOS TUMORALES DU145, HT-29 Y A549; (2) EL POSIBLE EFECTO INDUCTOR DE AUTOFAGIA DE LOS INHIBIDORES DE LA DES1 GT11 Y XM462 Y DEL SUSTRATO DE CONVERSION LENTA D4NPSA; (3) EL EFECTO DE LOS INHIBIDORES DE LA CERAMIDASA ACIDA SOBRE EL DESTINO CELULAR TRAS INDUCCION DE AUTOFAGIA CON LOS COMPUESTOS ACTIVOS IDENTIFICADOS EN LOS OBJETIVOS 1 Y 2; (4) EL EFECTO DE LOS COMPUESTOS ACTIVOS IDENTIFICADOS EN LOS OBJETIVOS 1, 2 Y 3 SOBRE EL ESFINGOLIPIDOMA, Y EL METABOLOMA DERIVADO DE LOS COMPUESTOS ADMINISTRADOS Y (5) LAS VIAS DE SEÑALIZACION IMPLICADAS EN LA AUTOFAGIA INDUCIDA POR LOS COMPUESTOS ACTIVOS IDENTIFICADOS A LO LARGO DEL PROYECTO,ASPECTOS MAS NOVEDOSOS Y RELEVANTES, (1) SE PROPONE UN NUEVO MODO DE ACCION COMUN PARA ALGUNOS AGENTES QUIMIOTERAPICOS FENOLICOS: INHIBICION DE LA DES1, ESTIMULACION DE AUTOFAGIA Y POSTERIOR MUERTE CELULAR PROGRAMADA; (2) LA INVESTIGACION PROPUESTA PODRA CONDUCIR A LA VALIDACION DE LA DES1 COMO DIANA TERAPEUTICA EN ALGUNOS TIPOS DE CANCER Y CONFIRMARA EL INTERES TERAPEUTICO DE LA CERAMIDASA ACIDA; (3) PARA LA CORRELACION DE ACTIVIDADES A NIVEL BIOQUIMICO CON EFECTOS A NIVEL CELULAR, SE UTILIZARAN DE FORMA RUTINARIA TECNICAS DE ESFINGOLIPIDOMICA Y (4) LA INVESTIGACION PLANTEADA PODRA APORTAR DATOS UTILES PARA EL DISEÑO Y SINTESIS DE NUEVOS AGENTES QUIMIOTERAPICOS PARA EL TRATAMIENTO DE ALGUNOS TIPOS DE CANCER BASADOS EN UN NUEVO MODO DE ACCION, cáncer\ceramidas\dihidroceramidas\esfinganina\esfingolípidos\inhibidor enzimático\metabolómica\muerte celular\quimioterapia

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