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PID2021-128355NA-I00

Financiado
DESCIFRANDO LOS MECANISMOS MOLECULARES DE FACTORES DE PROTECCION EN CONFLICTOS D...
DESCIFRANDO LOS MECANISMOS MOLECULARES DE FACTORES DE PROTECCION EN CONFLICTOS DE TRANSCRIPCION Y REPLICACION LA REPLICACION DEL ADN Y LA TRANSCRIPCION DEL ARN SON DOS PROCESOS ESENCIALES NECESARIOS PARA UNA FUNCION CELULAR PRECISA Y LA PROPAGACION DE LA INFORMACION GENETICA EN LA DIVISION CELULAR. COMO AMBAS MAQUINARIAS NECESITAN ACCEDER... LA REPLICACION DEL ADN Y LA TRANSCRIPCION DEL ARN SON DOS PROCESOS ESENCIALES NECESARIOS PARA UNA FUNCION CELULAR PRECISA Y LA PROPAGACION DE LA INFORMACION GENETICA EN LA DIVISION CELULAR. COMO AMBAS MAQUINARIAS NECESITAN ACCEDER AL MISMO SUSTRATO DE ADN DURANTE LA FASE S DEL CICLO CELULAR, LA COORDINACION EFICIENTE ENTRE LA TRANSCRIPCION DEL ARN Y LA REPLICACION DEL ADN ES ESENCIAL PARA MANTENER LA INTEGRIDAD DEL GENOMA Y LA TRANSMISION DE LOS CROMOSOMAS DURANTE LA MITOSIS. LOS DEFECTOS EN SU ORGANIZACION ESPACIAL Y TEMPORAL PUEDEN RESULTAR EN CONFLICTOS DE TRANSCRIPCION-REPLICACION (TRC), QUE SON LA PRINCIPAL CAUSA DE INESTABILIDAD GENOMICA. EN LOS ORGANISMOS EUCARIOTAS, ESTOS DOS PROCESOS ESTAN SEPARADOS EN EL ESPACIO Y EL TIEMPO, LIMITANDO ASI LOS POSIBLES ENCUENTROS ENTRE LAS DOS MAQUINARIAS. SIN EMBARGO, LOS GENES HUMANOS ALTAMENTE EXPRESADOS GENERALMENTE CONTIENEN ORIGENES DE REPLICACION ACTIVA EN SUS REGIONES PROMOTORAS Y LOS GENES HUMANOS LARGOS REQUIEREN MAS DE UN CICLO CELULAR PARA TRANSCRIBIRSE COMPLETAMENTE, LO QUE HACE QUE ESTAS TRC SEAN INEVITABLES.ESTOS TRC INTERFIEREN CON LA PROGRESION Y ESTABILIDAD DE LAS HORQUILLAS DE REPLICACION. EN LAS COLISIONES CODIRECCIONALES, CUANDO LA ARN POLIMERASA ACTIVA SE DETIENE, SE DETIENE O RETROCEDE, EL SUPERENROLLAMIENTO DE ADN NEGATIVO DETRAS DE LA ARN POLIMERASA CONDUCE A LA FORMACION DE HIBRIDOS DE ARN: ADN O R-LOOPS, QUE SON UNA AMENAZA PARA LA ESTABILIDAD DEL GENOMA. ESTOS R-LOOOS AUMENTAN LAS POSIBILIDADES DE TRC Y EL ESTANCAMIENTO DE LAS HORQUILLAS DE REPLICACION. EN LAS "COLISIONES FRONTALES", LA TENSION TORSIONAL DEL ADN, COMO SUPERENROLLAMIENTO DE ADN POSITIVO, SE ACUMULA ENTRE LAS DOS MAQUINARIAS, LO QUE INDUCE LA DETENCION DE LAS POLIMERASAS REPLICATIVAS QUE PROVOCAN ESTRES REPLICATIVO. LOS R-LOOPS REPRESENTAN OBSTACULOS QUE PUEDEN DETENER EL PROCESO DE TRANSCRIPCION Y REPLICACION, Y AUMENTAN LOS EFECTOS NEGATIVOS DE LAS COLISIONES "CODIRECCIONALES" Y "FRONTALES".LAS CELULAS HAN DESARROLLADO MECANISMOS PARA MINIMIZAR LOS EFECTOS DAÑINOS CUANDO OCURREN ESTOS TRC PARA PREVENIR Y RESOLVER LAS ESTRUCTURAS DE LOS R-LOOPS ASOCIADAS A EVENTOS DE ESTRES DE REPLICACION DEBIDO A ESTOS ENCUENTROS. MUCHOS FACTORES ESTAN INVOLUCRADOS EN ESTOS PROCESOS, COMO LAS HELICASAS DE ARN/ADN DEPENDIENTES DE ATP QUE ELIMINAN ESTOS HIBRIDOS DE ARN:ADN, COMO POR EJEMPLO LA HELICASA SENATAXINA. RECIENTEMENTE, SE HA DEMOSTRADO QUE EL FACTOR ATAD5 TAMBIEN JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN ESTOS TRC, AL RESOLVER LOS R-LOOPS FORMADOS EN ESTOS SITIOS. ATAD5 ES UN DESCARGADOR DE PCNA, QUE PROMUEVE LA DESCARGA DE PCNA DURANTE LA TERMINACION DE LA REPLICACION. ESTE COMPLEJO TAMBIEN PROMUEVE EL REINICIO DE LA REPLICACION DESPUES DE EVENTOS DE ESTRES DE REPLICACION AL DESCARGAR PCNA DE LA HORQUILLA DE REPLICACION.EN ESTE PROYECTO INTENTAREMOS COMPRENDER EL PAPEL DE DOS FACTORES IMPORTANTES EN LA RESOLUCION DE LAS TRC, COMO GUARDIANES DE LA ESTABILIDAD DEL GENOMA. INVESTIGAREMOS COMO LA SENATAXINA HUMANA PROTEGE LA INTEGRIDAD DE LA MAQUINARIA DE REPLICACION EN LOS REPLISOMAS ESTANCADOS Y COMO RESUELVEN ESTOS R-LOOPS. TAMBIEN ABORDAREMOS ESTUDIOS PARA ENTENDER COMO ATAD5 MEDIA LA DESCARGA DE PCNA Y LA RESOLUCION DE R-LOOPS EN SITUACIONES DE ESTRES DE REPLICACION, APLICANDO TECNICAS BIOFISICAS Y ESTRUCTURALES PARA CARACTERIZAR SU FUNCION A NIVEL MOLECULAR. PARA VALIDAR NUESTROS HALLAZGOS, REALIZAREMOS ENSAYOS IN VIVO. RISTALOGRAFIA\TRCS\TRANSCRIPCION\REPLICACION\MICROSCOPIA ELECTRONICA ver más
01/01/2021
CSIC
163K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 163K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M