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PID2020-117569RA-I00

Financiado

DESCIFRANDO LAS RESPUESTAS INDUCIDAS POR INTERFERON-ALFA DE LAS CELULAS ALFA Y B...

DESCIFRANDO LAS RESPUESTAS INDUCIDAS POR INTERFERON-ALFA DE LAS CELULAS ALFA Y BETA PANCREATICAS: UNA OPORTUNIDAD PARA BUSCAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS PARA LA DIABETES TIPO1 LA DIABETES TIPO 1 (DT1) ES UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE CRONICA CARACTERIZADA POR LA INFLAMACION DE LOS ISLOTES PANCREATICOS Y LA DESTRUCCION ESPECIFICA DE LAS CELULAS BETA POR EL SISTEMA INMUNOLOGICO. CURIOSAMENTE, LAS CELULAS ALFA... ver más

01/01/2020

UMH

158K€

Presupuesto del proyecto: 158K€

Líder del proyecto

FUNDACIÓN UNIVERSITAS MIGUEL HERNANDEZ No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Participantes

UMH

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACIÓN UNIVERSITAS MIGUEL HERNANDEZ

Sin perfil tecnológico

Presupuesto del proyecto 158K€

Descripción del proyecto LA DIABETES TIPO 1 (DT1) ES UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE CRONICA CARACTERIZADA POR LA INFLAMACION DE LOS ISLOTES PANCREATICOS Y LA DESTRUCCION ESPECIFICA DE LAS CELULAS BETA POR EL SISTEMA INMUNOLOGICO. CURIOSAMENTE, LAS CELULAS ALFA SOBREVIVEN AL ATAQUE AUTOINMUNE, PERO SON EN GRAN PARTE DISFUNCIONALES. DURANTE LAS PRIMERAS FASES DE LA DT1, LAS CELULAS INMUNES INVASORAS LIBERAN QUIMIOCINAS Y CITOCINAS. ENTRE ESTAS CITOCINAS, SE OBSERVO INTERFERON ALFA (IFNA) EN ISLOTES DE PACIENTES CON DT1. LOS IFN DEL TIPO I SON FUNDAMENTALES PARA LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS TANTO INNATAS COMO ADAPTATIVAS Y PUEDEN SER EL VINCULO ENTRE FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES EN LA DT1. LAS EVIDENCIAS SUGIEREN QUE LOS IFN DE TIPO I DESEMPEÑAN UN PAPEL CLAVE EN LOS INICIOS DE LA DT1, PERO LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE SUBYACEN A LOS EFECTOS DIRECTOS DEL IFNA SOBRE LAS CELULAS BETA SON EN GRAN PARTE DESCONOCIDOS. NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO QUE IFNA ES UN MEDIADOR DE LA SOBREEXPRESION DEL MHC DE CLASE I EN CELULAS BETA, DEL ESTRES DEL RETICULO ENDOPLASMICO Y DE LA APOPTOSIS, TRES CARACTERISTICAS DE LA DT1 TEMPRANA. IFNA TAMBIEN INDUCE MODIFICACIONES EN LA REMODELACION DE CROMATINA Y ALTERA EL EMPALME ALTERNATIVO. A PESAR DE ESTOS ESTUDIOS RECIENTES EN LAS CELULAS BETA, NO SE SABE APENAS NADA SOBRE LOS MECANISMOS QUE REGULAN LA PRODUCCION Y FUNCION DEL IFNA EN LAS CELULAS ALFA. RECIENTEMENTE SE HA DESCRITO QUE LAS CELULAS ALFA EXPRESAN NIVELES MAS ALTOS DE HLA DE CLASE I EN ISLOTES DE DONANTES POSITIVOS PARA AUTOANTICUERPOS, ASI COMO EN PACIENTES CON DT1. ADEMAS, LAS CELULAS ALFA EXPRESAN NIVELES MAS ALTOS DE CXCL10 QUE LAS CELULAS BETA EN SUJETOS CON DT1, LO QUE INDICA QUE LAS CELULAS ALFA PUEDEN SER LOS PRINCIPALES CONTRIBUYENTES A LA EXPRESION DE CXCL10 EN ISLOTES DE DT1. POR LO TANTO, CONSIDERANDO QUE LA SEÑALIZACION DEL IFN TIPO I ES A MENUDO CELULA-ESPECIFICA Y LA RELEVANCIA POTENCIAL DEL IFNA PARA LA PATOGENESIS DE LA DT1, ES CRUCIAL DEFINIR EL IMPACTO GLOBAL DEL IFNA EN LAS CELULAS ALFA Y CARACTERIZAR LAS DIFERENCIAS ENTRE LAS CELULAS ALFA Y BETA EN RESPUESTA A ESTA CITOQUINA. DEBIDO A SU PAPEL COMO INICIADORES DE LA PATOGENESIS DE LA DT1, LA VIA DE SEÑALIZACION DEL IFN TIPO I HA SURGIDO COMO UNA DIANA TERAPEUTICA PROMETEDORA PARA TRATAR A INDIVIDUOS EN RIESGO O PACIENTES EN LAS PRIMERAS ETAPAS DE LA DT1. LOS INHIBIDORES DE LAS PROTEINAS JANUS QUINASA (JAK; CONOCIDOS COMO JAKINIBS), SE ENCUENTRAN ENTRE LAS ESTRATEGIAS QUE PRESENTAN UN GRAN POTENCIAL. TRABAJOS RECIENTES MUESTRAN QUE LOS JAKINIBS USADOS CLINICAMENTE PREVIENEN LA SEÑALIZACION INDUCIDA POR IFNA EN CELULAS BETA HUMANAS, LO QUE SUGIERE QUE PODRIAN UTILIZARSE PARA TRATAR LA DT1. SIN EMBARGO, DADO QUE EL MODO DE ACCION DE LOS JAKINIB DE PRIMERA GENERACION, PRESENTAN PROBLEMAS DE ESPECIFICIDAD. AQUI PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE TYK2, MIEMBRO DE LA FAMILIA JAK, REPRESENTA UNA BUENA DIANA TERAPEUTICA PARA PREVENIR LOS EFECTOS INDUCIDOS POR IFNA EN ISLOTE. ESPECIFICAMENTE, USAMOS ANALISIS BIOINFORMATICO PARA SELECCIONAR DOS MOLECULAS DIRIGIDAS AL DOMINIO TYK2 FERM, QUE JUEGA UN PAPEL CLAVE EN LA INTERACCION ENTRE TYK2 Y EL RECEPTOR DE IFN TIPO I. LOS OBJETIVOS DE ESTE PROYECTO SON:1) EVALUAR EL IMPACTO GLOBAL DE IFNA EN LA TRANSCRIPCION GLOBAL DE LAS CELULAS ALFA Y BETA PRIMARIAS2) EVALUAR LOS EFECTOS DE LA EXPOSICION A IFNA SOBRE LA FUNCION DE LAS CELULAS ALFA Y BETA3) EVALUAR SI LAS MOLECULAS PEQUEÑAS SELECCIONADAS INHIBEN LA VIA DE SEÑALIZACION DE IFNA MEDIADA POR TYK2 EN CELULAS ALFA Y BETA ELULAS ALFA\TYK2\INFLAMACION\DIABETES TIPO 1\INTERFERON ALFA\CELULAS BETA

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